四川大学华西医院神经内科副主任商慧芳：阿尔茨海默病进入疾病修饰治疗的新阶段

作为一种常见的神经退化性疾病，阿尔茨海默病（AD）困扰着大量患者及家庭，严重影响患者生存质量的同时，也造成沉重照护负担和庞大社会经济成本。

在致病机制未明确的背景下，大量新药研发在中途折戟。据美国药物生产与研发协会数据，全球累计在阿尔茨海默病上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率高达99.6%。近年来，随着两款单抗新药前后上市，阿尔茨海默病的主流假说淀粉样蛋白（Aβ）级联瀑布假说得到进一步印证。今年3月，礼来旗下的多奈单抗在国内商业化上市。

近日，四川大学华西医院神经内科副主任、教授商慧芳在接受《每日经济新闻》记者专访时表示，这些清除淀粉样蛋白斑块新药的上市意味着阿尔茨海默病从对症治疗进入了疾病修饰治疗的新阶段。随着更多阿尔茨海默病新药成功上市，未来针对阿尔茨海默病的治疗可能是非单一靶点的治疗，而是采用针对多靶点的鸡尾酒疗法，以实现更好的治疗获益。

早期阿尔茨海默病治疗迎来药物突破，实现疾病修饰治疗

在未被攻克的疾病中，阿尔茨海默病是“温和”但致命的一种。“温和”在于，它的进程往往需要多年时间，且患者及家属在初期感知程度较低，不会迅速威胁患者生命；致命在于，它一旦开始就无法逆转，患者的生命质量将随病情进展不断下降，也给家属及社会造成极大照护负担。

商慧芳表示，阿尔茨海默病是最常见的神经退化性疾病。患病几率随年龄增长而增加，65岁人群的患病几率在5%左右，80岁人群的患病几率则增长至约20%。根据观察，一个普通阿尔茨海默病病人从出现症状到最终去世往往会经过10到12年，其间经历从早期到中期、再到晚期的病情变化。

华西医院神经内科副主任商慧芳 图片来源：受访者共图

从阿尔茨海默病的特点来看，如果能在早期发现并进行医疗干预，将大大减轻患者及家属的疾病负担。在关于阿尔茨海默病的机制假说中，淀粉样蛋白（Aβ）级联瀑布假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、胆碱能假说等较为主流。其中，Aβ级联假说占据主导地位，也是制药界最主流的路径。而近年来两款单抗新药闯过临床关并获批上市，也倒推印证了Aβ作为阿尔茨海默病药物研发靶点的可行性。

其中，仑卡奈单抗的作用机制在于，在更早期阻止Aβ聚集形成斑块；而于去年获得中国国家药品监督管理局注册批准的多奈单抗主要机制在于清除已经形成的淀粉样斑块，并可实现清除后停止治疗。礼来方面此前公布的临床试验数据显示，在疾病进展较早的人群中，接受多奈单抗注射液治疗的患者疾病进展显著减缓了35%，在整体人群中，药物治疗则显著减缓了22%。

商慧芳表示，相较于此前的对症治疗药物，前述单抗药物可以称为疾病修饰治疗，能让疾病（神经退化）的发展速度从陡然下降变得更为平缓下降。

腰椎穿刺、PET-CT可用于检测阿尔茨海默病，但临床推广效果欠佳

但值得注意的是，制药界在阿尔茨海默病新药领域取得的突破仍集中在早期阶段，中晚期阿尔茨海默病还面临巨大的治疗空白。

商慧芳认为，基于其他致病假说的阿尔茨海默病新药仍在推进中，并可能带来该疾病治疗的新突破。“阿尔茨海默病还有另一个病理标志——异常磷酸化Tau蛋白沉积导致的神经原纤维缠结，也会导致神经细胞甚至胶质细胞等遭受损害，从而产生更广泛的炎症损伤。我们期待基于其他病理假说的新药能够实现更大的阿尔茨海默病治疗获益。”

记者注意到，今年1月，强生已经宣布其在研靶向Tau蛋白的单抗Posdinemab获美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道资格，用于治疗早期阿尔茨海默病患者，目前Posdinemab正在开展IIb期临床研究，期待能获得阳性试验结果。

但商慧芳还提到，虽然治疗手段在丰富，但在阿尔茨海默病早期及时进行发现干预仍然至关重要。因为一旦疾病进展到晚期，神经细胞已经死亡后无法再生，即使清除了淀粉样蛋白斑块和异常磷酸化的Tua蛋白也没有明显意义。

哪些人群需要特别注重筛查阿尔茨海默病？商慧芳表示，淀粉样蛋白前体基因（APP）、早老素1（PSEN1）、早老素2（PSEN2）这三个基因是非常明确的引起常染色体显性遗传阿尔茨海默病的致病基因。如果有阿尔茨海默病家族病史，自身又检测出携带致病基因的致病位点，将来的发病几率则是100%。而如果自身没有携带致病基因，但有风险基因，例如最强的风险基因是载脂蛋白E（AopE）基因，携带两个E4基因型会比普通人发生阿尔茨海默病的风险高12倍，只有一个E4基因型则风险比普通人增加3到5倍。

一旦被明确为重点人群，可以通过腰椎穿刺和PET-CT两种手段明确是否为阿尔茨海默病患者。

有创检测是通过腰椎穿刺取出脑脊液进行化验，如果脑脊液存在淀粉样蛋白的明显改变，则提示为阿尔茨海默病；无创检测则是通过PET-CT检测大脑中是否存在淀粉样蛋白斑块以及其沉积部位。

但商慧芳坦言，目前，腰椎穿刺的接受程度较低，而PET-CT由于需要注射示踪剂等原因，临床中做PET-CT患者等待的时间较长，且这种检查方式需要医生具备较强的判断能力和丰富的临床经验，因此在基层医疗机构中并不普及。

一位阿尔茨海默病患者正在接受入院输液治疗 图片来源：受访者供图

在检测手段推广效果欠佳的背景下，阿尔茨海默病的早诊率较低。数据显示，目前早期AD就诊率为28.6%，轻度认知障碍（MCI）就诊率仅为2.8%，大多数患者一经确诊即为中晚期，丧失了获得早期诊疗的机会。

商慧芳强调，相较临床检测，患者自我发现尤其是亲属观察与发现仍然至关重要。她提醒说，如果患者反复出现近期记忆下降、词不达意等表达障碍，家属应该区分该病的早期症状和自然衰老之间的区别，并到医院寻求正规诊疗建议。

尽早发现阿尔茨海默病，不仅是对个体病情的及早干预，也是从药物经济学角度尽可能降低该疾病的社会负担。一项研究显示，2015年中国AD患者的年总费用约占国内生产总值的1.47%，达1.1万亿元人民币。据推算，到2030年我国阿尔茨海默病社会经济成本将达到3.2万亿元，在2050年达到11.9万亿元。一项研究显示，中度、重度阿尔茨海默病的医疗成本是轻度阿尔茨海默病的1.3倍、2.1倍。