一面是情怀，一面是商业——琅钰集团CEO向宇和伙伴眼中的中国罕见病产业与创业

“如果那么简单，怎么会没有公司愿意做？”从决定自己制药的那天起，徐伟就遭到了妻子和病友家属的质疑。但疫情来势汹汹、境外药触不可及，作为罕见病患儿的父亲，他只能咬咬牙踏上这条危险重重的自制药之路。

温情又悲情的故事，在罕见病群体中从来不断。只是3年前的一份文件，给了它们更多被听见的机会。2018年5月，国家卫健委、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局和国家中医药管理局联合印发了《第一批罕见病目录》，这是我国政府首次以目录的形式界定何为罕见病。

政策消息的放出鼓舞了不少在罕见病领域工作已久或者与其有过亲密接触的人，也成为一些人创业的底气。上海琅钰健康科技（集团）有限公司（以下简称“琅钰集团”）的CEO向宇博士和副总裁李杨阳就是其中两人，他们从外企出走后投身罕见病事业，聚焦罕见病药物研发与商业化，参与产业生态建设，与业内其他罕见病企业一起摸索前进。

不过，一面是情怀，一面是商业，面对没有国内经验可循、市场混沌初开的罕见病领域，他们还要解决很多问题。

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“罕见病”频繁出现在文件里

如果不是今年9月被媒体报道引起关注，徐伟和罕见病群体的故事可能至今无处流转，因为他们的数量太少了。以徐伟孩子患有的Menkes病为例，这是一种极其罕见的疾病，日本学者的研究显示，新生儿发病率约为1/2800000，男婴的发病率为4.9/10000000。

由于罕见病种类不同，患者群体也非常零散，人数、研究数量、用药需求迥然不同，研发、商业化困难重重，国内药企因此不会轻易涉足。

根据琅钰集团提供的数据，中外罕见病药物研发的差距明显。2018年~2020年，美国食品药物管理局（FDA）批准的160个创新药中，罕见病品种达86个；而国家药品监督管理局批准的153个新药中，仅有27个罕见病药品。

是因为无利可图吗？向宇并不认同。他举例道，从发病率看，Ⅰ型糖尿病主要发生在儿童或青少年身上，是一种典型的罕见病。接触过这个群体后，向宇与罕见病患者产生了情感共鸣，也看到了“商业的机会特别巨大”——虽然患者数量有限，但海外罕见病企业对产品有较强的定价权，借助商业保险和政府医保的支持，以优惠的价格交付患者手中后，一件获批上市的罕见病药物可能成为价值超十亿元的大单品。

但无力的是，这是一扇很难推开的门。2011年~2017年，患者组织、行业协会、医院门诊陆续出现。但很多罕见病患者在访谈类节目中一掠而过后，依然面对着“无药”的悲苦，面对企业的避而不谈。毕竟，当时国内甚至还没有按照病种对罕见疾病划定范畴，很多人对罕见病产业只能选择观望。

转机出现在3年前。2018年5月22日，国家卫健委、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局和国家中医药管理局联合印发了《第一批罕见病目录》（以下简称《目录》），121种罕见病被纳入其中。这份被业内人士视为具有里程碑意义的文件，不仅提高了罕见病的公众认知水平，让罕见病的讨论有据可依，也向寻觅创业时机已久的向宇传递出极强的利好信号。

一连串利好消息随后放出——2018年11月开始，国家药品监督管理局连续发布三个批次的临床急需境外新药名单，其中超过半数为罕见病相关药品，进入名单的药品可获得优先审评审批，加速在我国的上市批准时间。2019年，发改委、教育部、科技部等21部门制定了《促进健康产业高质量发展行动纲要(2019-2022年)》(以下简称《纲要》)。《纲要》指出，要推进药品和医疗器械提质创新，对临床急需的新药和罕见病用药予以优先审评审批。

2019年6月，专注罕见病药物研发和商业化的琅铧医药有限公司（以下简称“琅铧医药”）成立，之后又有了琅钰集团。今年2月，提供罕见病医疗解决方案的子昂健康科技（海南）有限公司（以下简称“子昂健康”）正式成立，为琅钰集团打造“罕见病生态系统”提供了另一块重要拼图。

与此同时，国外企业也嗅到了机会的味道。李杨阳记得，2018年《临床急需境外新药名单（第一批）》出台，之前不看好中国市场的欧美罕见病药企发现自己出现在了中国药品监督管理局优先审评审批的名单上，而这可以降低进入中国市场的准入门槛。这让那些外企一下子萌生了极大的兴趣，有很多企业开始扎堆找咨询公司问询罕见病药品在中国市场的Go-to-Market（市场进入）模式。

“我至今还记得一家意大利药企，是个家族企业，之前在中国是没有分公司或办事处的。他们因为看见自家产品被放在‘临床急需’名单里，主动了解了中国市场环境和政策，来找我咨询产品的定价和Go-to-Market等事项，不到1年就从0到1地搭起了超过30人的团队，去年产品在中国获批，这就是《目录》出台后发生的事情。”李杨阳说。

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“授权引进”是离救命最近的路

罕见病的门打开了，但门槛并未降低，持药入门是对国内外企业的统一要求。

对于没有研发基础的国内企业，“license in”（授权引进）是一条好路子。2020年10月，琅钰集团与Bioprojet公司达成战略合作，获得发作性睡病治疗药物Wakix的中国独家权益，于今年5月在博鳌乐城先行区开出国内首张发作性睡病治疗处方；同月，琅钰集团又从Diurnal公司处引进治疗儿童肾上腺皮质功能不全的创新药物Alkindi和Efmody。

但这种模式在抗肿瘤新药领域已经饱受争议，有投资者认为这是一家公司“创新含量低”的象征。不过向宇不这么认为。他表示，这一模式在罕见病领域刚刚起步，远未到“滥用”的地步。因为“药物稀缺”仍是我国罕见病患者最大的痛点，从0到1自主做创新药往往需要十几年的时间，中国患者不可能一直在原地等待。而授权引进能尽快推动海外已获批或临近上市的罕见病药物在我国上市，有巨大的价值。

目前，国内罕见病产业有“北海康成”等一批近年崛起的企业，都以授权引进模式扩充产品线，但各家公司选择引进产品的策略千差万别。李杨阳认为，在引入产品的选择上，市场需求是根本驱动力，但企业还需要考量商业策略。她坦言，相较其他医药企业，罕见病企业“赚钱”没那么容易，需要直面创新的漫长和艰难。

“由于罕见病的发病数量比较少，所以其疾病机制、样本数量或者是临床研究的耗时、实验的终点设置本身都是一个相对困难的过程；同时，由于对标的国外药物价格昂贵，罕见病企业将在临床试验阶段花费高昂的试验费用。”李杨阳说，从这个角度看，授权引进充当了琅钰集团这种罕见病初创企业的“造血机”。

但要评判造血的成果，很大程度上还是要看得长远。正因为此，琅钰集团的自研管线备受关注。除去3个处在递交注册申请阶段的引进产品，琅铧医药还有3个合作开发的罕见病药品。这3个合作开发药物意在颠覆与溶酶体贮积症相关的3种疾病的治疗方式，目前均处于临床前阶段，不属于引进的范围。“（因为）在license-in之外，探索自主创新是必须要做的事情，毕竟还有95%的罕见病是全球无药的，还有些疾病虽然海外有药，但是过于昂贵，中国患者很难负担得起。”李杨阳说道。

向宇透露，琅钰集团的第一个产品计划明年商业化上市。他说，像任何一款普通的药品，这款药品要经历一年之久的准备工作，这些工作包括招兵买马、策略选择、市场定位、物料准备……上市前的准备工作正在紧锣密鼓地进行中，并不神秘，也不特殊。但对于授权引进造血多年的琅钰集团来说，这会是一个新的起点。

“我们的初心还是要靠自研，让新一代的疗法的价格达到国外药品的1/10。”李杨阳说，由于商保和政府买单，没有创新动力，很多国外上市二十多年的孤儿药还在用比较老的生产工艺，导致药价居高不下。这时候，更新工艺提高产率就是降低成本和定价的一大关键，也是国内企业在自研创新上可以突破的方向。换句话说，在医保尚且无力支付的情况下，让老百姓用上质优价廉的孤儿药，这一国外大药企缺乏的商业动机，恰恰是国内企业具备的。

再把视线拉得更长，向宇也有自己独到的见解。他认为，中国的罕见病企业应该奔着IPO的方向大踏步前进，考虑到业内已经有罕见病的初创企业递交了IPO的申请，这不应该是一个遥远的话题。

“做罕见病是应该有情怀，但不考虑财务回报或者价值创造也是绝对不行的。”向宇认为，创造价值与有一定的回报不冲突。在引进产品和自主研发之外，琅钰集团也希望能用IPO来证明团队做的事情是有价值的，这样才能够行稳致远。”

 2021年9月，向宇在第十届中国罕见病高峰论坛上发言 图片来源：受访对象提供

赚未来的钱需要“抱团”做生态

带有慈善色彩的罕见病药企想赚钱并不容易，业务布局显得格外重要。

就琅钰集团而言，由琅铧医药和子昂健康两个公司组成，前者专注于罕见病药物的研发和商业化，后者则定位为向广大罕见病患者和家庭提供医疗解决方案。

对于两家公司的职能，向宇做了阐释。“琅铧医药是一个典型的Biotech（生物科技公司），主要通过引进或者是自主研发罕见病新药，解决患者可及性问题；而子昂健康是一个健康科技平台，更多地利用互联网医院、AI的在线诊断工具，提供除了药品解决方案之外的产品。”据李杨阳透露，子昂健康目前已经拿到互联网医院的牌照，目前互联网医院已经上线。

但作为一块仍待挖掘和深耕的行业沃土，罕见病产业的问题不是企业太多，而是企业太少。所以向宇认为一家难成事业，大家需要合作，需要“抱团”。以琅钰集团与中国罕见病联盟的合作为例，琅钰集团看重的就是后者正在搭建的全国罕见病诊疗协作网络。在将来，无论是罕见病的疾病宣传、诊断治疗的推广还是医生的教育，都离不开这样的一个网络。

此外，琅钰集团还有一些与罕见病关联较远的合作伙伴。“很多平台未必擅长做罕见病，但在流量和技术上有一技之长。考虑到中国互联网发展和社交媒体的进步率高于欧美，如果能利用好这一点，就可以助力企业更贴近目标群体，从而实现罕见病教育的弯道超车。”李杨阳补充道。

琅钰集团与腾讯的合作就是一个很好的例子。据李杨阳介绍，目前琅钰集团与腾讯的合作包含企业信息服务、罕见病教育和医生工作站三个方面，希望通过腾讯在线平台推动罕见病的教育，比如说优化搜索，精准投放疾病信息；推动更多诊治罕见病的医生在腾讯的门户上建立工作站，让罕见病在流量平台有更多的露出，让罕见病被更多的公众知晓。

这些合作对应着向宇心中希望打造的产业生态圈。在向宇的心里，他想打造中国首个罕见病生态系统，为受罕见病影响的患者和家庭提供全方位、且可持续的支持。

按照向宇对生态圈的诠释，生态系统的第一层，是要提升患者对罕见病知识、诊疗的可行性和医疗器械等非药品类治疗方案的可行性，以及在支付上的可及性，具体形式有互联网医院和在线的罕见病诊疗。

患者组织的赋能和支持构成生态系统的第二层。目前，琅钰集团支持了很多患者组织的公益活动，与琅铧医药的药品和疾病领域毫无关系，但向宇表示，这些努力都是值得的，患者组织也需要抱团取暖，扩大声量，一起改变行业生态。

生态圈的最后一层是药厂。由患者组织过渡到药厂，一方面让药品更好地帮助患者，改善患者的预后；另一方面提高患者依从性，借以提高药品销量，为药厂带来直观利益。

“短期内，做这些事情都是不挣钱的。”但向宇相信这个“不赚钱”的三层生态圈有很大的社会价值，从长期看“或许将来能挣钱”。

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破解高价迷局还需要政策支持

从罕见病患者的角度出发，“有没有药”和“付不付得起药钱”是两个至关重要的问题，也向企业提出了深刻的考问；但从企业角度看，投身罕见病产业的选择也左右为难——在少数患者的基础上，生产、研发和提供药品的动力在哪里？获利和可持续发展的保障是什么？在《目录》出台之前，这两个问题将绝大多数罕见病企业拦在产业门外，困在门内的罕见病患者面临无力看病，甚至无药可治的困境。

这是罕见病药物面临的市场失灵的难题，实际上我国政府早有涉足。2012年初夏，距离两位美国ALS（医学名“肌萎缩性侧索硬化症”，俗称“渐冻人症”）患者发起的风靡全球的冰桶挑战还有两年时间，青岛市就将数个罕见病药品纳入当时的特药特材保障（也就是后来的补充医疗保险），拉开了国内罕见病药物多方共付探索的序幕。

十年以来，伴随着各地罕见病学会的成立，以及地方医保政策的更新，国内涌现出大量关于罕见病的好消息。

向宇表示，推进国家层面的罕见病立法、制定激励罕见病药物研发的政策、建立罕见病医疗保障体系都可以借鉴国外的成功经验。但各国罕见病的支付体系和制度存在差异，即便欧美国家之间的孤儿药价格也存在出入，国外孤儿药产业的商业模式中，大多数都不能在中国落地，所以照搬照抄并不现实。

“美国孤儿药的定价之高令人叹为观止，如果中国学习这个思路，罕见病事业会像过去很多年那样在原地踏步。”向宇认为，国内罕见病企业需要盈利，和慈善组织的立意有本质区别，但也绝对不能做黑心商人，而是在中间找一个价格，让患者、企业、政府三方都可以接受，从而实现共赢。

要找到这样的一个平衡点并不容易，向宇表示，罕见病药物的创新与可及性不仅仅是单纯的医学问题，而是社会问题，作为一个市场严重失灵的领域，政府的“指挥棒”起到了决定性的作用。对于政策的期待，向宇通过近几年的思考也提出了自己的想法和建议，其中之一就是应从产业激励和发展的视角解决罕见病难题。罕见病极有可能是我国生物医药产业弯道超车的一个重要“抓手”。向宇建议政府为罕见病药物研发或者临床试验开一些特殊的绿灯，出台行之有效的激励政策，例如在研发资金支持、新药申请费减免、专利保护和补偿制度（如临床试验数据保护期）、税费减免等优惠措施，打通国内药企自主创新的道路。

此外，“国家层面的罕见病立法，和罕见病专项保障基金仍然值得呼吁。”向宇说，从国家层面立法，提升对罕见病问题的重视，尤为迫切。解决罕见病创新药的可及不能仅仅依靠基本医疗保险，还需充分发挥各类防护网，包括补充保险、商业健康保险的功能，让多层次医疗保障体系能够扎扎实实落地，惠及罕见病患者。这些重担不能压在医保局一个机构身上，需要国家层面的政策制定和资源协调。

最后一点是解决罕见病群体面临的社会问题，把罕见病问题上升到与人口结构、人口红利相关的问题。向宇表示，很多罕见病患者都是孩子，如果能够及早提供诊治机会，他们的身心发育不会受到特别大的影响，也有机会为社会创造价值。“国家要帮助他们解决医保的问题，就学就医婚育的问题等，这些是一揽子工程，一整套措施出台才能真正解决患者面临的挑战。”

（实习生罗石芊对本文亦有贡献）

封面图片来源：图片来源：受访企业提供