同济大学附属东方医院翟博：CAR-T让“最不可能获益患者”无瘤生存近十年

肿瘤治疗正以令人瞩目的速度迎来一场深刻变革：从传统的手术切除到微创介入，从化疗、放疗到免疫治疗，以及近年来异军突起的CAR-T细胞疗法，都在不断刷新人们对癌症诊治的认识。

作为我国肿瘤介入性微创治疗的领军人物之一，同济大学附属东方医院微创介入治疗中心主任翟博教授见证了介入治疗如何从“配角”成为癌症局部治疗“主角”的历史变迁。而在科研领域，他的团队2015年就完成了全球首个CAR-T细胞治疗肝细胞癌的临床研究，其中两例晚期肝癌患者接受治疗后长期无瘤生存，打破了“晚期肝癌即绝症”的固有印象。

在接受《每日经济新闻》记者专访时，翟博结合其多年来的理论与实践谈到，要想真正延长癌症患者的生存时间并保障其良好生存质量，必须突破单一治疗手段局限，让多种手段深度结合。

接受CAR-T治疗后，两位晚期肝癌患者无瘤生存近十年

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。由于其起病隐匿、进展迅速，多数肝癌患者首次确诊就是中晚期。即使接受了手术切除，术后中位总生存期也仅为17.8个月；而接受其他局部或全身药物治疗者，中位总生存期则仅为5.9至15.4个月。因此，中晚期肝癌患者迫切需要新的治疗手段。

2015年5月，翟博团队与上海科济生物医药有限公司合作，开展了全球首个靶向GPC3蛋白的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌的临床试验。翟博向记者介绍道，其中两例患者在入组时已经合并下腔静脉癌栓，其中一例同时还合并有4至5厘米的腹膜后淋巴结转移。

按传统观念判断，这类“超级晚期”患者生存预期很不乐观，即便采用微波消融等局部干预手段，也难以全面控制肿瘤扩散。而在接受CAR-T细胞治疗后，这两例患者已经无瘤生存接近十年，且期间未接受其他任何抗肿瘤治疗。

为何CAR-T细胞治疗在这两例肝癌患者中的疗效如此显著？翟博推测，CAR-T细胞可能最大限度清除或杀伤了血液中“游离”状态的循环肿瘤细胞或细胞簇，同时也可能将萌芽中的肝内微小子灶提早杀灭，从而显著降低或抑制了肝内复发和远处脏器转移的风险。

翟博认为，在白血病、淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤中，CAR-T细胞治疗的整体缓解率可高达80%以上，这一方面是血液系统内的肿瘤细胞都处于单细胞或细胞簇状态，更容易被CAR-T细胞从各个方向识别和攻击；另一方面CAR-T细胞在血液瘤微环境中也具有更强的肿瘤组织浸润能力。由此，他进一步提出了“化实体瘤为血液瘤”的治疗理念，主张借鉴血液肿瘤CAR-T治疗的成功路径，将治疗窗口重点聚焦至肿瘤细胞的血液循环阶段，尽力阻断肿瘤远处转移途径，从而延长患者生命。

“复发和转移是实体瘤真正威胁患者生命的主要因素，尤其是远处重要生命脏器的转移。在血液循环阶段，CAR-T细胞更有潜力迅速杀灭游离的肿瘤细胞，这显然要比攻克一个已经成形的较大团块要容易得多，毕竟实体瘤的免疫微环境更为复杂，CAR-T细胞浸润和驻留更为困难，而这都是影响实体瘤CAR-T等细胞疗效的主要原因。”翟博表示，尽管上述治疗理念还需后续更多研究验证，但这无疑为实体瘤细胞治疗提供了一种可能的思路与方向。

此外，实体瘤具有高度异质性。目前的CAR-T细胞疗法主要是针对一个或两个特定靶点进行设计，但在实体瘤中，可能存在多个甚至更多关键靶点来驱动肿瘤发生和发展。因此不能指望单纯的CAR-T细胞“包打一切”。

安全性方面，由于很难筛到高度特异的治疗靶点，很多靶点不仅在肿瘤细胞上表达，有些正常组织也存在不同程度表达现象，由此CAR-T细胞疗法在攻击肿瘤的同时，也可能伤及健康组织，产生“中靶脱靶”毒性以及细胞因子释放综合征。这些毒副作用可能会影响患者治疗安全，甚至危及生命。

“所以，要想让CAR-T细胞疗法既保持足够杀伤力，又尽可能降低乃至消除对正常组织的损伤，一直是CAR-T细胞临床应用的主要难题之一。”翟博指出。

据记者了解，近年来针对实体瘤的CAR-T治疗临床试验不断增加，其中靶向Claudin18.2、GPC3、间皮素、GCC等基因的细胞治疗得到逐步开发并进入临床研究阶段。以Claudin18.2为例，其在胃癌、食管癌、胰腺癌等实体瘤中高表达，而在胃黏膜分化上皮细胞中低表达，被认为是一个极具潜力的“理想靶点”；GPC3则在肝细胞癌、卵巢透明细胞癌、卵黄囊癌等生殖系统肿瘤中高表达，而在正常组织极低或不表达，因而也已成为肝癌等肿瘤治疗的理想靶点……

2025年3月3日，科济药业自主研发的舒瑞基奥仑赛注射液（研发代码：CT041）已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗药物品种名单，拟定适应证为既往接受过至少二线治疗失败的Claudin18.2表达阳性的晚期胃/食管胃结合部腺癌。公司预计将于2025年上半年向国家药品监督管理局递交舒瑞基奥仑赛注射液的新药上市申请。

如果上述申请获批，舒瑞基奥仑赛有望成为国内首款获批实体瘤的CAR-T细胞疗法。

新时代的肿瘤治疗将向何处去？

如果说CAR-T细胞疗法为肿瘤患者提供了新的打击手段，那么以局部消融、血管介入、粒子植入等为代表的介入性微创治疗则从肿瘤的局部治疗角度为患者不断“减负”，成为那些不适合或不愿意外科切除的肿瘤患者的另一重要选择。相比起来，介入式微创治疗更能保护患者的生理功能、解剖结构以及生活质量，并有潜力激发或提升患者的免疫能力。

翟博向记者介绍道，既往外科手术都是肝癌等实体瘤的首选甚至唯一方案，事实上，能够有机会接受外科手术切除的肝癌患者仅占总数的25%左右。“对于其他的肝癌患者而言，介入性微创治疗就成了他们的重要选择。”翟博表示。

以消融为例，通过精准定位，将肿瘤细胞在极短的时间内“烧死”或“冻死”，对周围组织的损伤相对较小，而且患者几乎无需长时间住院，恢复周期也比大面积手术快得多。血管介入则通过针对肿瘤供血动脉的栓塞或持续灌注化疗药物，试图提升肿瘤的完全坏死率或疾病稳定率。当下，大量的前瞻性和回顾性研究已经证实：至少对于早期小肿瘤，局部消融完全有能力部分替代外科切除，而通过血管介入联合靶免药物等综合治疗后，也有机会使得初始不可切除或消融的患者变得可切除或可消融，显著延长了中晚期肿瘤患者的生存期，并最大限度保证了患者的生活质量。

值得强调的是，局部微创治疗，无论介入性微创还是外科性微创，均与PD-1/PD-L1抑制剂、靶向药物、CAR-T细胞等新兴疗法有着天然的互补性。翟博提到，针对中晚期肝癌，“转化治疗”和“药物辅助治疗（包括未来的CAR-T细胞等）”已经成为当下最为热门的研究方向，医学界正对这些问题开展更为深入的基础与临床研究。相信将来会在此领域取得突破，形成统一共识或指南，进而普及推广，为更多肿瘤患者提供更为完善的综合治疗方案。

回望过去十余年，通过单一手段治愈肿瘤的理念早已不合时宜，取而代之的是微创化、个体化、综合化和人性化的多层面组合战略。站在新的起点上，可以预见肿瘤患者终究有机会迎来一个真正的新时代——“延长生命数量的同时，享有更高的尊严与更好的生活品质”。只有“手术刀”“消融针”乃至细胞疗法等多元化手段深度融合，才能打破肿瘤治疗的固有瓶颈，把科学发展带来的红利，切实地送到每一位患者的身边。