真实世界研究已成全球药械监管机构探索重点 但这些难题仍待解决

作为近年来发展快速的药械评价方法，真实世界研究引起了国内外药械监管机构及业界的普遍重视。在政策端、应用端和成果端，真实世界研究均产出了阶段性成果，也正不断总结出新的经验与问题。

10月31日，第二届博鳌国际药械真实世界研究大会在海南博鳌举行。2019年，国家药监局启动中国药品监管科学行动计划，并将真实世界数据用于药品医疗器械临床评价的研究作为计划的重点内容。利用海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区先行先试政策，在乐城率先实施药械真实世界数据应用试点。

截至目前，共有13个乐城真实世界数据应用试点品种获批上市，试点范围持续扩大，逐步覆盖肿瘤、免疫、眼科等多个领域。

大会上，多个监管机构代表、与会专家表示，真实世界数据用于药械审评审批等产品全生命周期监管，已经成为全球药械监管机构和相关国际组织的关注热点和探索重点。但在当前发展阶段，真实世界证据在医疗器械临床评价中，更多的是作为已有临床证据的补充，不能取代现有临床评价路径。

真实世界研究快速发展 13个乐城试点品种获批上市

真实世界研究（Real World Study，RWS），即在真实世界环境下收集与患者有关的数据（RWD），通过分析获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据（RWE），其主要研究类型是观察性研究，也可以是临床试验。

与真实世界研究对应的是随机对照试验（RCT），RCT被认为是评价药物安全性和有效性的“金标准”，为药物临床研究普遍采用。如果将RCT比喻为在理想状态下钓鱼，其外部环境如一个鱼塘或者一个网箱，是高度控制的人工环境；而RWS是在现实中钓鱼，是真实的江河湖泊，是自然环境。

近年来，科技发展正在努力提升真实世界数据的可及性和可用性，将其转化为支持药械监管决策的真实世界证据得到全球药品监管机构的普遍重视。越来越多的药品监管机构接受将真实世界证据作为临床试验数据之外的补充证据，认为正确设计和进行的真实世界研究适合支持监管决策。

如美国食品药品监督管理局（FDA）在“21世纪治愈法案”的驱动下，已起草框架文件、电子健康记录、数据提交以及医疗器械药物审评等多个指南，与大学机构广泛合作发布技术标准白皮书和开展项目。欧洲药品管理局2016年发起了患者登记数据行动，2020年发布了基于注册数据的研究指南草案，发起了大数据行动计划。

在国内，海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区利用先行先试政策，率先实施药械真实世界数据应用试点。将乐城引进的国内尚未批准而国外已经上市的国际创新药械的真实世界数据作为支持上述产品进口注册审评证据之一。

截至目前，共有13个乐城真实世界数据应用试点品种获批上市，试点范围持续扩大，逐步覆盖肿瘤、免疫、眼科等多个领域。今年4月医疗器械真研常态化以来，已有9个器械品种申请纳入真研前置沟通渠道。海南临床真实世界数据应用驶入“快车道”。

在10月31日开幕的第二届博鳌国际药械真实世界研究大会上，真实世界研究最新进展、应用方向以及现实挑战等话题得到了深入交流与探讨。

国家药品监督管理局副局长徐景和表示，真实世界研究已经进入了快速发展阶段，产生了众多研究成果，对支撑药械产品全生命周期监管决策的作用愈发显著。我国的真实世界研究应用是在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药械政策试点工作的基础上发展而来。经过几年发展，我国药械真实世界数据研究应用取得重要阶段性成果——加速了创新药械产品上市进程，实践表明真实世界应用对于加快创新药械审评上市具有重要的推动作用；健全了真实世界审评体系，产生的指导原则明确了真实世界数据应用的基本方法和通用路径；打造了药械真实世界数据研究基地，国家药监局将真实世界数据支持罕见病临床药物、创新分析临床研究方法监督纳入中国药品监管科学行动计划；搭建了真实世界研究合作交流平台，助力全球医药产业创新发展、高质量发展。

徐景和还强调，真实世界数据研究应用目前总体还处于起步阶段，还有更多领域需要去研究探索，比如如何打破真实世界数据的汇集融合的壁垒，如何完善研究过程当中患者权益保障，如何促进数据质量满足药械监管高标准需求等，这些都是摆在国内外真实世界研究人员及药械监管部门面前的重要课题。

儿童药、中药、罕见病用药是真实世界研究重点方向

在大会中，真实世界研究应用的重点领域以及具体方法得到了阐释。

国家药品监督管理局药品审评中心副主任杨志敏指出，在药物领域，儿童药、罕见病用药、中药是应用真实世界研究的重点方向。

国家药品监督管理局药品审评中心副主任杨志敏 图片来源：主办方供图

以儿科用药为例，其存在多个适合开展真实世界研究的特点。如“适合患儿使用的药物，说明书中缺乏充分的儿童用药信息，包括适应症——无法合理用药方面，存在迫切的研究需求；我国儿童人口占比16.9%，患病率12%——总体数量不少，具备潜在的真实世界数据来源基础；儿科患者的疾病谱与成人患者不同，以儿科为主的特有疾病包含多数罕见疾病，无有效治疗手段——无药可医，开展真实世界研究伦理压力较小；对于患儿可用药物，缺乏适合不同年龄段儿童的合适剂型及规格——无法准确给药，需收集真实世界数据解答”。

杨志敏针对儿童药困境举例称，儿童白血病治疗药物，在欧美有片剂、口服混悬剂和散剂，但目前国内仅有大规格片。这些儿童药适宜且需要开展真实世界研究。

而在中药领域，杨志敏介绍称，近年来，药审中心围绕真实世界研究方法收集整理人用经验，将真实世界研究用于中医临床实践的总结。对于名老中医经验方、中药医院制剂等已有人用经验药物的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，若能将真实世界研究与随机临床试验相结合，将为此类中药探索出科学可行的临床研发路径和监管决策依据。

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心主任孙磊则探讨了真实世界研究在药械领域的应用。他表示，近年来，多款临床急需进口医疗器械产品获准上市。

真实世界证据在药械产品评价中的作用分为上市前和上市后。上市前主要包括“为同品种临床评价提供临床证据；产品注册时，对已有证据形成补充；临床急需进口器械在国内特许使用中产生的真实世界数据，用于产品注册，作为已有证据的补充”等。上市后则主要包括“支持适用范围和适应症修改；支持在说明书中修改产品的临床价值；支持附带条件批准产品的上市后研究”等。

以博鳌乐城为例，第一批真实世界证据用于注册的试点品种包括青光眼引流管、眼科飞秒激光治疗仪和人工耳蜗声音处理器。三个品种分别于2020年、2021年和今年10月成功获批。10月，康塔克斯山谷公司的硬性巩膜接触镜也获得国家药监局批准上市。

值得一提的是，药械上市后评价同样是真实世界研究的重要领域。

国家药品监督管理局药品评价中心主任沈传勇分享称，通过对60例人工髋关节返修取出物的骨溶解情况进行监测分析，结果显示，由于骨溶解导致返修的占40%，其中聚乙烯衬垫磨损造成假体失效的比例为58.2%，是造成假体翻修的主要原因。真实世界数据用于高风险植入器械的风险监测正得到更多技术专家的共识。

沈传勇表示，我国药监部门正积极探索真实世界数据和真实世界证据在药物警戒及医疗器械警戒中的应用实践，持续提升风险识别和评价能力。

真实世界研究并非降低现有审评标准 不能取代随机对照“金标准”

但真实世界数据不能代替随机对照研究“金标准”，仅能作为后者有益补充，这是与会专家共识。

FDA药品审评与研究中心医药政策办公室副主任John Concato分享了真实世界证据的一些代表性问题。

FDA药品审评与研究中心医药政策办公室副主任John Concato 图片来源：主办方供图

他表示，在来源方面，数据可靠性和临床相关性、缺失和“不合时宜”的数据、终点的选择是否合适等，非随机研究的实施方面，对于预先设定的方案和分析计划未能充分执行等，均是真实世界证据存在的代表性问题。

美国杜克大学医学院生物统计与生物信息系教授周贤忠也表示，使用真实世界数据和证据支持监管申请所面临的挑战包括真实世界数据的代表性、有效性，数据缺失，可复现性/泛化性以及实施等。

John Concato强调，在评估和批准药品上市时，申办者必须向FDA提交通过充分、对照良好的临床试验所获得的关于有效性和安全性的实质性证据。只有通过进行随机、充分和良好对照的临床试验，才能获得实质性证据。

杨志敏则强调，随机对照试验仍然是药械审评审批的金标准。但这一标准也面临诸多限制，如对于入组人群限制严格，外推到临床实践不明确；安全性研究有限；对照组常面临伦理或可行性问题；越发昂贵、耗时等。

而真实世界证据是药品注册监管的创新。真实世界证据的系列研究以鼓励药品创新研发、提高临床研发效率为目的，应用于药物监管决策。

她表示，真实世界研究绝对不是降低现有的药械审评审批标准。在随机对照作为金标准不能动摇的前提下，哪些领域可以进行真实世界研究、如何进行真实世界研究是当下仍然需要探讨的议题。而如何去评价真实世界数据的质量、用何种统计方法去处理可能的偏移从而使监管决策不会犯错误，这是需要科学考虑的问题。

多位参会专家认为，将真实世界研究应用于药械监管决策，首先需要解决数据质量和实用性问题。这是因为未受控制的临床诊疗数据、医保数据等来源广泛、标准各异，数据质量和适用性与监管用途存在一定差异。

其次，我国有巨大的医疗原始数据，这些数据标准不完全统一，分布在不同省区，数据融合需要加快推进。

第三，对于如何取得海量数据，需要取得患者知情同意以及做到对个体隐私的保护，存在一定挑战。最后，临床诊疗数据、医疗保险数据等的归属权属于患者、医疗机构还是设备供应商是困扰各界多年的问题。证据质量强度和科学监管等是循证医学的核心，真实世界证据是否可以起到充分的证据支撑作用也值得探讨。

一位创新药械企业代表对《每日经济新闻》记者表示，真实世界研究不仅能够帮助产品在上市后进行评价，在真实世界的长期随访中，企业也能进一步发现需要被解决而未被解决的临床问题，并将其作为下一代产品或新项目的攻克方向。“这就帮助企业找到了真正的创新点”。

但他也表示，目前真实世界研究的挑战还真实存在。“这些挑战无法靠一己之力（完成），企业、监管或医疗机构一定要联合起来，更加重视真实世界的研究。从政策到资源配置、具体技术细节去推动真实世界研究的发展……我们的真研数据是不是客观、研究质量和研究方向能不能体现出相应问题或者成果，这个是最主要的”。