专访华西医院罕见病研究院院长袁慧军：80%罕见病是遗传性疾病 基因数据和测序是诊疗“分水岭”

9月25日是国际聋人日。相关数据显示，我国听力残疾人士约2054万人，并且每年至少有约2万名的新生儿罹患听力障碍。以目前的临床治疗手段，对于遗传性耳聋，除了佩戴助听器和植入人工耳蜗，还没有任何有效的药物治疗手段。

2013年，华西医院罕见病研究院院长袁慧军就启动了CDGC大型耳聋队列项目，目前已率领团队积累了24000余例耳聋患者的生物样本，这是全球最大的一个单病种罕见病队列。

袁慧军在接受《每日经济新闻》记者微信专访时表示，不仅是耳聋疾病，目前已经发现的罕见疾病中有80%都是遗传性疾病。但由于国内对罕见病的研究起步较晚，在基因数据搜集和分析方面，亦起步较晚。“中国的人口基因数据积累之匮乏超乎想象。”袁慧军坦言。

但好在，关于罕见病的行动正在逐步多起来。袁慧军团队和华西罕见病研究院的最终愿景，是建立起罕见病知识库，为罕见病临床诊疗构建支撑。全国的医生在遇到罕见病时，都可以运用资源库中的基因数据，进而作出诊疗判断和建议。

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数据灯塔：全球最大单病种罕见病队列搭建中

华西医院早在2016年前后就建立了罕见病临床诊疗中心。2020年，袁慧军团队来到华西，又组建了罕见病研究平台。公开消息显示，四川大学华西罕见病研究院是全国首个罕见病专业研究机构。有了平台和人才汇聚后，各个研究方向都围绕着罕见病展开。

其中的一个主要方向，是建立中国罕见病患者的基因测序计划。目前已经发现的罕见疾病中，有80%都是遗传性疾病，因此，测序技术广泛应用于临床可以被视为罕见病诊疗的分水岭。“在此之前，罕见病是靠经验去判断，或者是靠传统的临床诊断，也就是通过临床表现及常规的实验室检查方法去判断。”复旦大学附属儿科医院副院长在接受媒体采访时表示，“如果没有明确的分子诊断，实际上很难去谈罕见病”。

但由于国内对罕见病的研究起步较晚，在基因数据搜集和分析方面，亦起步较晚。袁慧军坦言，中国的人口基因数据积累之匮乏超乎想象。

在华西医院的支持下，袁慧军团队拟联合全国罕见病专家团队，完成10万级别的罕见病患者全基因组测序项目，即在5年时间内汇聚10万个中国罕见病患者的生物样本，然后进行全基因组测序。“全基因组测序的概念就是获得人体的全景数据。人的基因是很长的链条，以前的基因测序可能是碎片化的基因组，检测一些重要的区域。全基因组测序即检测人体的30亿对遗传密码，这一项目完成后，可以说是全球最大的罕见病患者基因库。”袁慧军说。

作为10万中国罕见病患者全基因组测序计划的前哨，袁慧军团队首先于2013年启动CDGC大型耳聋队列项目，目前已积累了24000余例耳聋患者的生物样本，这是全球最大的一个单病种罕见病队列。

据世界卫生组织统计，全世界超过5%的人口，即4.66亿人患有致残性听力障碍，其中3400万是儿童。但目前临床上，对于遗传性耳聋，除了佩戴助听器和植入人工耳蜗，还没有任何有效的药物治疗手段。

基因测序技术的进步，为遗传性耳聋的诊断和治疗带来了新的曙光。目前已发现超过200个基因与遗传性耳聋相关，因此，通过基因测序确定耳聋的具体致病基因突变，可为疾病的确诊和后续的精准治疗奠定基础。

更重要的是，耳聋队列项目为下一步研究的展开跑通了模式——“样本积累-数据积累-病因研究-机制解析-转化研究”这一路径走通后，就可以跟各个临床专病的专家团队合作，将这一模式复制到各个罕见病临床专科中去。

袁慧军团队和华西罕见病研究院的最终愿景，是建立起罕见病知识库，为罕见病临床诊疗构建起支撑。全国的医生在遇到罕见病时，都可以运用资源库中的基因数据，进而作出诊疗判断和建议。再往前一步，是在知识库的基础上，产出智慧医疗产品，即罕见病智慧决策支持系统——基层医疗机构在诊疗罕见病患者时，也可以将临床信息输入系统得到治疗建议。

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“基因数据就是灯塔，数据的解读就是灯塔的指示命令，运用好了基因数据就可以更好地解码生命。”袁慧军说。

但另一方面，基因数据在为精准医学和罕见病诊疗打下地基的同时，其本身的安全性也备受关注。袁慧军对此表示，数据是一个新的物种，对它的获取、管理、保护及利用等都极具挑战性，保护数据安全和数据开放共享之间要找到一个平衡点。

罕见病救治碎片化：制度没有建立、数据没有积累、药品没有渠道

不仅是数据积攒和建库起步较晚，在很长的历史时期内，国内罕见病治疗处于“无定义、无医生、无药品”的空白阶段。“空白”在2018年迎来了转折点。

这一年，国家卫健委、科技部、国家药品监督管理局等五部委联合公布《第一批罕见病目录》，血友病、白化病、肌萎缩侧索硬化、戈谢病、法布雷症等121种疾病纳入该目录。至此，罕见病终于有了姓名，千万级的罕见病患者终于被看见。

袁慧军在接受《每日经济新闻》记者专访时表示，对于国家罕见病事业而言，第一批罕见病目录的出台是填补空白的里程碑。“在此之前，国内对罕见病一直没有定义，究竟哪些疾病是罕见病——第一批目录解答了这个问题”。

但在袁慧军看来，作为定义罕见病的初代版本，《第一批罕见病目录》在象征着巨大跨越的同时，也有一定遗憾。“全世界公认的罕见病有7000多种，但我们只列进去了121种，这就意味着还有很多罕见病的患者和家属等待着被认证，被看到。确认病种是第一步，如果这个不明确，就意味着后续的治疗、用药都难以保障”。

但袁慧军坦言，由于我国罕见病管理起步较晚，目前仍处于初级阶段。“到目前为止，对罕见病的管理已经突破了空白化，但仍呈现碎片化。制度没有建立、数据没有积累、药品没有渠道，国家层面还没有建立起一个应对罕见病的整体框架”。

明确罕见病的定义和范畴后，最重要的一步是在临床诊疗上实现对罕见病的尽早、正确判断。

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有一组触目惊心的数字可以说明罕见病在实际诊断中的难——“65%的医务工作者不太了解罕见病，将近40%的医务工作者从没有接触过罕见病，40%的医生在获取罕见病诊疗信息方面还比较困难”。 

国家卫健委罕见病诊疗与保障专家委员会副主任委员兼办公室主任李林康曾公开表示，罕见病延误诊断率较高，60%的患者经历过误诊，平均确诊时间将近四年。

对于患者及家属而言，得不到确诊的每一秒都是煎熬，都在贻误着治疗时机。在现行医疗机构中，几乎可以说没有专门的罕见病医生存在，甚至能够诊治罕见病的医生也是极少数。袁慧军说，这其实传达着一个信息，即罕见病诊疗有一定门槛。想要成为一名能够诊断和治疗罕见病的医生，除了具备医学通识和临床知识，还需具备医学遗传学等方面的知识储备。

“而医学遗传学是一个较为新兴的学科，在美国也只有30余年的历史。我们国家是在2013年的时候将医学遗传学纳入了临床医学的框架体系内，2014年进入到了住院医师的规范化培训体系中，2020年才进入到研究生教育体系。”袁慧军进一步表示，“这就是罕见病医生稀缺的原因，因为现阶段的临床医生在接受医学教育时没有接受过这方面的专业培训，所以在诊疗端，目前供给也是较为碎片化的”。

但在医学遗传学等罕见病诊疗的相关学科纳入教育培训体系后，产出也还需要时间。袁慧军表示，从现行的医学研究生中培养出一个罕见病医生，即完成医学遗传学的专门培养，至少还需要2至3年时间。

在罕见病药物研发端，北海康成全球研究副总裁朱云祥也曾对媒体谈到人才培养方面的问题。他表示，从早期的药物开发来看，国内人才的缺乏仍然是一个关键问题。“要么是在国外受过教育和研发训练的人回到国内，要么是从自己内部培养，人才的培养也需要一个过程。”而对罕见病领域来说，“国内早期人才的储备可能更加欠缺，因为做的人毕竟很少，很多人去了肿瘤、免疫、代谢疾病等更为热门的领域。”朱云祥表示。

但是不是所有医生都需要掌握罕见病的诊疗能力，或者每位医生都成长为罕见病医生？袁慧军的回答是否定的。

她认为，我们并不需要专门的罕见病医生，不需要每个医生都成为罕见病医生，也不需要每个医生都会看罕见病。如果一个科室有20个医生，其中有10%的比例，即2名医生具有罕见病诊疗的能力，他/她在出诊时就可以聚焦于罕见病病例，同时这也成为其个人的职业专长。

从“无”到有：罕见病定义填补空白 医保覆盖向罕见病药物倾斜

近年来，罕见病逐渐走进公众和医疗主管部门的视野。卫健委、国家药监局、医保局等发布了一连串的新政策，对罕见病的组织构架、诊疗、保障、研究以及转化等方面都起到了极大的保障和推动作用。

国家卫健委医政医管局局长焦雅辉曾在公开会议上表示，在科研方面，科技部把罕见病相关的科研纳入到国家战略科研项目，通过重点专项来支持罕见病研究；在用药保障方面，国家药监局等部门通过加快罕见病药品的研制进程，实行罕见病药品优先审批审评等，鼓励罕见病药物的研发及注册上市；在社会保障方面，国家医保局等部门不断扩大医保的覆盖面，提高保障水平。

近年来，国家医保目录对罕见病药物的关注有目共睹。去年底公布的2021年国家医保药品目录调整结果显示，新增罕见病用药7种，治疗领域涉及血友病、遗传性血管性水肿、脊髓性肌萎缩症、多发性硬化、法布雷症、降血脂、甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病。其中，用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的诺西那生钠注射液、治疗法布雷症的阿加糖酶α注射用浓溶液的调入，意味着高值罕见病药纳入医保实现了零的突破。

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袁慧军也表示，从成立专家委员会、到出台第一批罕见病目录、再到制定具体病种的诊疗指南、建立罕见病诊疗协作网，这些举措都为推动罕见病管理事业发挥了巨大作用。

涓流汇聚，部分幸运的罕见病患者在诊疗和用药方面已经享受到了国家制度和政策进步的福利。

在现行罕见病诊疗力量较为稀缺的背景下，有资质、有能力、有意愿的医疗机构还开始进行罕见病诊疗能力的对外输出，包括双向转诊、交换培训等等。以袁慧军所在的华西医院为例，其已经开始与医联体内部的地市医院合作，开展罕见病转诊、医生培养或科研项目设计等合作。

据了解，2019年，国家卫健委决定建立全国罕见病诊疗协作网，致力于开展全国范围内的罕见病诊疗合作。该罕见病协作网遴选罕见病诊疗能力较强、诊疗病例较多的324家医院作为协作网医院，组建而成。其中包括1家国家级牵头医院（北京协和医院）、32家省级牵头医院和291家协作网成员医院。借助这一诊疗协作网，优质医疗资源有望实现在罕见病领域向能力欠缺地区的辐射，也有望解决“会看罕见病的医生比罕见病病人更罕见”的难题。