掘金创新药｜贝达药业口服小分子PD-L1抑制剂获批临床 博锐生物递交首个生物创新药上市申请

《掘金创新药》由每日经济新闻联合药渡数据共同推出，旨在解读新药研发进展与趋势，剖析产品竞争力与市场前景，洞察医药资本脉络，见证医药产业高质量发展。 根据药渡数据，2022年1月10日至16日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）共收到14家上市公司（含上市公司控股公司）提交的16个化学新药、治疗用生物制品新药申请。 一周新药申请 上市公司方面，绿叶制药（02186.HK）提交1个临床申请和1个生产申请；海正药业（600267.SH）旗下博锐生物和海正生物各提交1个生产申请。 百奥泰(688177.SH)、石药集团(01093.HK)、乐普医疗(300003.SZ)旗下乐普医药、加科思(01167.HK)、东阳光药(01558.HK)、康方生物(09926.HK)、三生国健(688336.SH)、药明巨诺(02126.HK)各提交1个临床申请；我武生物(300357.SZ)、科伦药业(002422.SZ)、贝达药业(300558.SZ)、中国生物制药（01177.HK)旗下正大天晴各提交1个生产申请。 一周热评： 1.贝达药业口服小分子PD-L1抑制剂获批临床PD-L1“扎堆”剂型创新 1月16日，贝达药业公告称，公司申报的BPI-371153胶囊拟用于晚期或转移性实体瘤或复发/难治性淋巴瘤患者治疗的药品临床试验已获得临床试验批准通知书。 BPI-371153为贝达药业自主研发的口服小分子PD-L1抑制剂。贝达药业在公告中称，相较于PD-1/PD-L1抗体类药物，口服小分子PD-L1抑制剂可能具有相似的临床益处，且服用方便、生产成本更低、药物可及性亦大幅改善。截至目前，全球尚无小分子PD-L1抑制剂获批上市，BPI-371153属于“境内外均未上市的创新药”。 行业洞察： 给药方式的更新或意味着PD-L1药物的竞争已经进入“下一阶段”。 药渡数据显示，截至目前，国内共有12款PD-1/PD-L1上市，其中包括6款国产PD-1、2款国产PD-L1（康宁杰瑞的恩沃利单抗和基石药业的舒格利单抗）、2款进口PD-1和2款进口PD-L1（罗氏的阿替利珠单抗和阿斯利康的度伐利尤单抗）。处于申请上市阶段的有6款，包括兆科药业的首克注利单抗、科伦药业的泰特利单抗及恒瑞医药的阿得贝利单抗。处于临床一、二、三期的药物分别有60款、44款和17款，且覆盖单抗、双/多抗、小分子等多种分子类型。从上市和申报数据来看，国产PD-L1进入密集收获期。 值得注意的是，除了适应症有所区隔，现有的PD-L1抑制剂已经开始注重从给药方式上寻求差异化。以康宁杰瑞恩沃利单抗为例，其采用皮下注射方式给药，相较于传统的静脉滴注式给药更具有安全性和依从性优势。 而BPI-371153则是以口服方式给药，称得上是这款PD-L1抑制剂的差异之处。券商研究报告显示，PD-L1抑制剂口服给药的方式有三大优势。包括给药方便不用去医院进行注射给药；可与其他口服抗肿瘤药物联合用药，构成全口服治疗方案；能及时调整给药剂量，管理免疫相关不良事件。同时，口服剂型有利于更好地控制药物生产成本。 但剂型的创新已是PD-L1厂家都看见的一个差异化方向。除贝达药业外，红日药业、再极医药和阿诺医药均有口服小分子PD-L1抑制剂的临床试验获批或申报。其中，红日药业的艾姆地芬已于2020年4月开展临床，是国内首个获得临床试验批准的口服PD-L1小分子抑制剂，目前正在开展临床实验。再极医药口服PD-L1抑制剂MAX-10181片在2021年初在国内获批临床，用于晚期实体瘤。阿诺生物的AN4005也已获批临床。 公司点评： PD-L1“内卷”的态势明显。贝达药业的“前辈们”康宁杰瑞、基石药业等均选择了联合外部企业推进PD-L1产品的商业化。 以康宁杰瑞为例，其恩沃利单抗在中国大陆注册上市后的独家商业推广由先声药业负责。在治疗包括乙型肝炎在内的所有病毒性疾病开发和商业化权利则全部授予歌礼制药，后者将支付首付款、开发、注册、商业化里程碑付款及约15%至20%的梯度销售额分成。 基石药业早在2020年分别以最高4.8亿美元（包括2亿美元股权投资及2.8亿美元里程碑付款）和13亿美元（包括1.5亿美元首付款及11.5亿美元里程碑付款）的价格，将舒格利单抗的海内外权益分别出让给了辉瑞和EQRx。这也意味着基石药业未来将不会直接参与舒格利单抗的销售活动。 而贝达药业目前并未公布其口服小分子PD-L1抑制剂的商业化计划，但在PD-L1竞争态势直追PD-1的背景下，部分企业选择让渡商业权益提前收回研发成本。《掘金创新药》研究员认为，虽然口服PD-L1抑制剂在给药方式方面存在差异化，但PD-L1抑制剂竞争有迈向白热化阶段的趋势，给药方式的创新包括口服剂型的研发均在进行中。贝达药业的BPI-371153上市后，能在给药方式的创新上拥有多少先发优势，还有待商榷。 但贝达药业与部分还未有产品上市的创新药研发企业不同的是，其目前已经有产品在售。2018年至2020年，贝达药业营收分别达到12.24亿元、15.54亿元、18.70亿元，净利润分别达到1.67亿元、2.31亿元、6.06亿元。作为填补国内自主研发癌症靶向药物领域长期空白的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗药物，小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼为其营收贡献超9成。 但在纳入集采和竞品仿制药先后上市的背景下，贝达药业也急需打造新的业绩增长点。 2.博锐生物首个生物创新药申报上市同靶点药物利妥昔单抗上市多年 1月11日，CDE官网显示，海正药业控股子公司博锐生物自主研发的1类创新型CD20单抗泽贝妥单抗（HS006，商品名：安瑞昔）用于初治CD20阳性弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL）适应症上市申请获受理。 公开资料显示，DLBCL是起源于B淋巴细胞的一类存在较大异质性的恶性肿瘤，也是全球最常见的成人非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有NHL的30％~40％。 泽贝妥单抗是博锐生物申报上市的第5个产品，也是其首个申报上市的生物创新药。 行业洞察： 目前国内上市的CD20单抗包括罗氏的利妥昔单抗、奥妥珠单抗以及诺华的奥法妥木单抗。复宏汉霖、信达生物的利妥昔单抗生物类似药已获批上市。神州细胞的利妥昔单抗生物类似药目前处于申报上市阶段。 作为治疗淋巴瘤的基石类药物，利妥昔单抗通常与化疗药物进行联用对淋巴瘤患者产生疗效。但由于利妥昔单抗原研药在中国市场上市多年，并先后纳入国家医保目录，加之仿制药的陆续上市，利妥昔单抗在中国市场的降价幅度较大。而2020年，罗氏利妥昔单抗在国内的销售额降幅超20%。目前，利妥昔单抗已经基本实现国产替代。 博锐生物泽贝妥单抗的临床研究数据显示，与美罗华（利妥昔单抗）相比，泽贝妥单抗具有不同的氨基酸序列和不同的结合表位。在体外生物学活性研究中表现出更强的ADCC活性；在人体药代动力学研究中表现出更大的稳态分布容积和较低的血清药物暴露水平；在人体药效动力学研究中具有对B细胞更持久的清除作用和对CD3+/CD8+T细胞更持久的激活作用。 公司点评： 泽贝妥单抗是博锐生物获得NMPA受理的第一个1类创新型生物药上市申请，也是博锐生物继安佰特（英夫利西单抗）、安健宁（阿达木单抗）、安佰诺（注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白）、安舒正（托法替布）获批上市后，第5个申请上市的产品。 目前，博锐生物共有10多个创新产品在临床研究阶段，涉及靶点包括PD-L1/TGF-β（BR102）、CD73（BR101）、Her2（HS022/HS627）、SIRPα（BR105）等。涉及的技术包括单抗、双抗、三抗、ADC、融合蛋白。其中BR110是全球首个进入临床的抗CD3/CD19/CD20三抗产品。 在免疫疾病领域，博锐生物是临床获批及上市药物数量较多的生物制药企业之一。而在免疫疾病领域，国内尚无标签明确的代表性企业。而多位医药行业人士曾对记者表示，免疫疾病是未来潜力较大的疾病领域。但目前国内自免和肿瘤免疫市场用药规模并不大。博锐生物CEO王海彬曾表示，在国内自身免疫疾病领域，患者仍较习惯使用小分子药物和中药，生物制剂使用比例较低。原因包括对生物制剂认识有待提高、生物制剂定价较高等原因。 据行业数据，2009年至2019年，免疫疾病药物在Top100中占比由8%提升至27%，仅次肿瘤药物。《掘金创新药》研究员认为，蝉联“药王”地位多年的修美乐即免疫疾病药物，随着解决医患认知、支付方式等掣肘，免疫药物市场有望迎来大规模增长。