测序巨头Illumina专利战再升级：连续两月起诉华大智造

图片来源：摄图网 近日，美国商务部将华为及其附属公司列入“实体清单”的事件，引发全球关注，此举意味着华为将面临美国产品和技术的封锁。而在华为之后，美国似乎又盯上大疆和海康威视，称中国产无人机可能对信息安全带来“潜在威胁”，以及美国政府考虑将海康威视列入黑名单。 其实，在生物科技领域，风云再起，此次的矛头对准了国内基因检测龙头企业华大。在今年4月初和5月中旬，美国测序仪厂商Illumina分别对华大在国外的两家子公司提起专利侵权诉讼。 对此，华大智造COO蒋慧向《每日经济新闻》记者表示，华大的测序仪核心专利技术来自此前收购的CG公司，公司对自己的技术很有信心，华大将积极应对，不排除反诉。 一位基因测序行业人士告诉记者，因为技术特性，测序领域的专利很难区分，基本都是同源同理的东西。而且业内的人都了解，以专利侵权去起诉竞争对手是Illumina的惯用手法，华大被告并不意外。此外，专利纠纷官司持续时间较长，Illumina的专利近两年将过期，所以到时候是什么结果还不能确定。 七年前就被“卡脖子” 就像如今华为面临的“断供”危机一样，早在七年前（2012年），华大就曾被Illumina扼住发展的咽喉。 Illumina成立于1998年，总部位于美国圣地亚哥，主要从事开发、制造及销售用于分析遗传变异和生物功能的综合系统。2006年，Illumina通过收购英国公司Solexa正式进入基因测序领域。而在2010年，华大一次性向Illumina购买了128台二代测序仪，成为了Illumina的第一个大客户。 彼时的合作可谓是双赢，华大一举成为全球最大的测序服务商，Illumina的测序仪也因华大的使用反馈，研制得越来越完善。但是，随着华大在国内市场份额的不断提高，最高时达到了40%，Illumina开始采取措施遏制华大的发展。 2012年，Illumina开始提高部分试剂的价格，提出天价保修合同，并且减少了对华大的价格优惠。一时间，华大的发展如同被扼住了咽喉。“针对每个测序仪平台，都有专门的整套测序试剂盒和试剂，如果没有了试剂，测序仪就如同一堆废铁。”一位基因测序行业人士告诉记者。 虽然21世纪以来，我国基因测序市场容量不断扩大，但是国内测序行业起步较晚，行业上游技术一直被少数外国企业把持。而基因测序仪，便是基因测序行业上游的核心，也是基因检测、基因编辑、基因合成产业中的决定性设备。 只有手握核心技术，才能不被扼住咽喉。2012年6月，全球顶尖的人类全基因组测序服务商CompleteGenomics（简称CG）裁员20％以削减成本，并表露了出售公司的意图。对于华大而言，这是一个前所未有的机遇。 2005年成立的CG，拥有自行生产测序仪的能力。一旦其开发的人类全基因组测序技术与华大的跨组学技术平台相结合，华大便可以大大提升技术、装置及信息水准，拓展基因测序的服务领域和范围。 图片来源：摄图网 但是，据业内专业人士介绍，这一收购受到了Illumina的持续干扰，在2010年起诉CG专利侵权后，Illumina于2012年再度起诉CG，试图给濒临倒闭的CG致命一击。与此同时，Illumina还提高了CG收购价格，意图将其收入囊中，但是最终被CG拒绝，华大才得以成功收购CG。但是，Illumina并未罢手，开始在媒体造势，声称将CG卖给中国人等于泄露“可口可乐的秘方”。 值得一提的是，中国企业收购CG仍然得到了多方支持。加州斯坦福基因组学和个体化医疗中心主任MichaelSnyder当时公开表示：“如果现在CG倒闭，Illumina将垄断整个市场。”测序仪行业被一家企业垄断，那家企业将在测序仪的供应、定价等方面拥有绝对的话语权，对整个行业的良性发展并不利。 国产测序仪实现“弯道超车” 按照CG当初的经营理念：把测序和芯片等很好的技术，做成非常昂贵的超高通量的超大型设备来提供服务。例如CG最后一款产品的售价是1200万美元一台，通量是当时全世界最高的，但是这并不利于这款产品的市场化。 对此，华大智造执行副总裁刘健曾公开表示，“完成收购CG之后，华大做的就是利用更好的技术优化它的核心测序技术，利用国内在生命科学、医疗器械等好的产业化理念去转化成一台台桌面式的产品，进入到医院、科研机构、企业客户，这是核心的转变”。 通过国产技术转化，华大在2015年10月发布拥有完全自主知识产权的BGISEQ-500高通量桌面型基因测序仪，并在2016年4月，正式组建成立华大智造。而在测序仪国产化的进程中，研发的投入必不可少。华大智造方面披露，截至目前，公司已累计投入超50亿元研发经费，实现测序技术源头式专利布局。 据华大智造COO蒋慧介绍，华大智造测序仪使用的核心技术称为DNBSEQ，基于单链滚环的扩增技术。其他公司使用的另一种技术，是基于芯片上的桥式PCR技术，在芯片上进行PCR的扩增，而这两种技术是短读长高通量测序中比较差异化的技术路线。 值得一提的是，PCR（聚合酶链式反应）有一个核心问题就是扩增错误累积，因为DNA是双链，PCR就会把双链分开后再进行复制，1-2、2-4、4-8这样指数级地扩增。由于酶在进行扩增中可能会发生错误，无法在每次的扩增中保证百分之百准确，在一次突变后，出错的模板会被继续复制，然后出现错误的积累。 而华大智造的DNBSEQ是基于单链滚环的扩增技术，它在复制的时候，总是会以原始模板进行复制，是一个线性的扩增过程，这样的技术准确度较高。两种技术的差别，可以用复印做类比，PCR技术的复制就像是不断复印上一份的复印件，而华大智造的复制就是不断复印原件。 除此之外，还有一种技术同样也是基于PCR技术，但是是在油水混合乳液中进行反应，这样的扩增均一性比较好，但是在通量上很难做一些提升。因此，综合比较来看，华大智造的DNBSEQ既能够达到较好的准确度，又能够达到非常高的通量。 目前，MGISEQ-2000是华大智造的主力机型，其单次运行能够完成最大1080Gb的下机数据，在PE100读长模式下满负荷运行仅需48小时，一年的运行通量相当于1000个以上人类全基因组数据量。 从最初收购美国CG公司获取核心技术，实现基因测序工具的自主可控，到真正拥有自己的核心专利，华大智造正逐步在基因测序产业上游打破外企的市场垄断。目前华大智造测序仪全球装机量已超过1100台，遍布16个国家及地区，用户超300家，累计产出数据已超过20Pb。 蒋慧向《每日经济新闻》记者透露，华大智造现在生产的测序仪基本替代了进口，华大的临床检测、内部科研都是用自己的品牌，再也不会出现被卡脖子的问题。不仅如此，蒋慧还表示，去年10月华大智造发布的全球日生产能力最强的基因测序仪MGISEQ-T7，将于今年9月9号正式交付。此前在5月9日，华大智造就公开披露称，首轮募资规模超过2亿美元。该金额创造了2018年度国内基因领域最大募资金额，投资人不乏中信金石、松禾资本、东证资本等多家知名机构。 Illumina不停歇的“专利大战” 在测序仪领域，Illumina拥有绝对的霸主地位，但这个行业巨头热衷于与同行业的企业打专利战。 图片来源：摄图网 以2017年为例，Illumina一口气对欧洲五家公司提出了专利诉讼。其中包括英国的三家机构：DoctorsLaboratory、TDLGenetics和罗氏旗下的AriosaDiagnostics，以及波兰两家公司CentrumBadan和Medgenetix。2015年，Illumina最早向Premaitha提起诉讼，声称该公司侵犯了Illumina两个与NIPT技术相关的专利所有权。而在2017年对波兰两家公司的起诉，则是Premaitha风波的延续（两家波兰公司均是Premaitha的客户）。 今年4月份，Illumina在德国杜塞尔多夫地区法院对BGI集团（华大集团）的子公司拉脱维亚华大智造提起专利侵权诉讼，其表示，华大智造的测序产品，包括BGISEQ-500、MGISEQ-2000和相关化学试剂，侵犯了编号为EP1530578B1的专利。该专利涵盖了Illumina公司特有的边合成边测序技术。 5月中旬，Illumina再次宣布，已在丹麦海事和商业高等法院向BGI集团（华大集团）的子公司BGIEuropeA/S提起了另一项专利侵权诉讼。该诉状指控BGI的测序产品，包括BGISEQ-500，MGISEQ-2000和相关化学试剂，侵犯了编号为EP3002289B1的专利，该专利涵盖Illumina专有的合成测序化学。其还称，BGI使用MGISEQ商标侵犯了Illumina注册的欧盟商标第8972127号MISEQ名称。 对此，蒋慧向《每日经济新闻》记者表示，专利纠纷的具体情况尚不清楚，华大的核心技术来自此前收购的CG公司，专利纠纷方面他们很有信心，华大将积极应对，不排除反诉。 上述行业人士告诉记者，由于技术的特性，测序领域的专利很难区分，基本都是同源同理的东西，而且业内的人都了解，以专利侵权去起诉竞争对手是Illumina的惯用手法，华大被告并不意外。此外，专利纠纷官司持续时间较长，Illumina的专利近两年将过期，所以到时候是什么结果还不能确定。 实际上，从2015年开始，发展基因产业就上升为国家战略，基因检测技术被列入“新型健康技术惠民工程”。2017年1月，在国家发改委印发的《“十三五”生物产业发展规划》中，明确了基因检测能力覆盖50%以上出生人口的目标。前瞻产业研究院数据显示，到2020年，中国基因测序行业市场规模将达到98亿元左右，未来几年内国内基因测序市场需求将稳步释放，市场规模保持良好增势。 而目前来看，基因测序行业上游大部分市场仍然被Illumina等国外巨头占据，“测序仪设备是包括生化、电路、光学、机械等一系列复杂的科学，其他企业想入局测序仪行业非常难，国内的华大能够突破技术壁垒，研发出数据不错的测序仪真的不易。”上述行业人士告诉记者，“如果Illumina断供试剂，中国企业和科研院所购买的几十亿元测序仪将直接变成废铁。”