◎全球范围内至少有1400项ADC临床试验正在进行中。在ADC药物引发浪潮的同时，靶点集中、内卷风险也成为热议话题。但在ADC药物引发浪潮的同时，靶点集中、内卷风险也是需要关注的问题
每经记者 陈星 每经编辑 陈俊杰
正在进行中的ASCO大会上，被称为“魔法子弹”的ADC药物热度不减。阿斯利康等跨国药企和科伦博泰等国内企业均在大会上进行了新研发进展的分享，其中不乏备受关注的明星管线。
阿斯利康/第一三共的Enhertu大获成功，让这两家企业成为ADC领域的明星药企，也引发了ADC药物的研发浪潮。摩根士丹利于2023年发布的一项报告显示，全球范围内至少有1400项ADC临床试验正在进行中。而国内药企也在ADC领域斩获大量授权交易，获得大量现金流。
但在ADC药物引发浪潮的同时，靶点集中、内卷风险也是需要关注的问题。
在2024年5月31日至6月4日召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）上，ADC药物的研发进展成为各大药企的分享重点。
因Enhertu（DS-8201，德曲妥珠单抗）在ADC领域“一战成名”的阿斯利康，分享了包括DS-8201、DS-1062等在乳腺癌、肺癌等方向的研发进展。
其中，就Enhertu重点汇报了乳腺癌领域的新进展，包括HR+/HER2低表达乳腺癌、HER2阳性乳腺癌等。
今年4月，Enhertu对比化疗治疗HR+/HER2低表达或超低表达的三期临床DESTINY-Breast06宣布达到PFS终点，此次ASCO会议上汇报了具体数据。数据表明，Enhertu可能成为接受一线或二线内分泌治疗后 HER2低表达和 HER2 超低表达转移性乳腺癌患者的治疗新标准。
阿斯利康全球执行副总裁、肿瘤治疗领域研发负责人Susan Galbraith表示，前述研究结果将证明Enhertu用于治疗更广泛的HR阳性转移性乳腺癌，包括那些此前从未接受靶向HER2治疗的HER2-ultralow患者。
Enhertu是阿斯利康在ADC领域取得突破的标志性事件。2019年，阿斯利康豪掷69亿美元，与第一三共达成合作协议获得Enhertu非日本区权益。2019年12月，Enhertu获得FDA批准上市。2022年ASCO年会上，阿斯利康/第一三共公布Enhertu治疗HER2低表达乳腺癌的III期临床结果，打破了HER2阳性和阴性二分法，开启了全球ADC研发热潮。
目前Enhertu已在全球不同地区获批多种适应症。今年4月，该药物成为首款获批不限癌种适应症的HER2靶向ADC疗法。
在商业化表现上，Enhertu销售额也一路攀升。根据阿斯利康财报，Enhertu在2023年全球收入25.66亿美元，较2022年翻了一倍，成为全球最畅销的ADC药物。随着适应症数量扩大，据第一三共预测，Enhertu2024年销售额有望达到33.1亿美元。
手握Enhertu这个ADC领域的标杆，阿斯利康大手笔搭建专门产线。近日，阿斯利康就宣布将投资15亿美元在新加坡建设ADC药物生产工厂，专门用于生产抗体偶联药物和研究靶向癌症疗法。据了解，该厂将于今年底开工建设，预计2029年投运。这也是阿斯利康首个端到端ADC生产基地。
但即使是诸如阿斯利康、第一三共等ADC药物的先行者，也难免在研发道路上受挫。
5月27日，阿斯利康/第一三共合作的TROP2靶向ADC药物DS-1062（datopotamab deruxtecan）公布了新进展。DS-1062是阿斯利康继Enhertu之后，有望第二款获批上市的ADC药物。无论是其针对的大热靶点Trop2，还是它瞄准的非小细胞肺癌适应症，都让该药物备受关注。
但据阿斯利康近日发布的新闻稿，在预先设定的非鳞状NSCLC患者亚组中，与目前标准化疗药物多西他赛相比，DS-1062的OS改善具有临床意义。但在总试验人群中，生存期数据未达到统计学假设。这意味着，TROPION-Lung01未达到OS（总生存期）这一主要终点。
一位资深业内人士对《每日经济新闻》记者表示，“OS是‘金标准’，这个结果可能会对DS-1062进行中的上市审评造成一定影响”。
而为何DS-1062在非鳞状NSCLC患者亚组中的OS改善具有临床意义，而在总体试验人群中未达到统计学假设？前述业内人士表示，“这意味着在OS改善上，DS-1062对某个亚型有效，但对全人群而言，临床试验是‘失败’的。而这一结果与TROPION-Lung01的临床设计有关”。
记者注意到，TROPION-Lung01是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）ADC药物领域首个覆盖全人群（鳞癌/非鳞癌、AGA/非AGA）的III期临床试验。“这个设计太激进了，企业肯定想适应症市场空间最大化，但适应症聚焦为非鳞癌应该更加稳妥。”前述人士表示。
无独有偶，今年1月，吉利德公布TROP2 SN38 ADC新药戈沙妥珠单抗（商品名：Trodelvy）治疗经治转移性或晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期EVOKE-01研究也未达到总生存期的主要终点
戈沙妥珠单抗是吉利德开发的一款靶向TROP2的ADC，该药也是全球首款获批的TROP2 ADC。而EVOKE-01研究与TROPION-Lung01一样，对TROP2表达不做要求，意味着也囊括了鳞状和非鳞状的二线患者。
有行业人士评价称，无论是TROPION-Lung01与EVOKE-1，设计都十分激进。而从目前披露的数据结果及新闻稿来看，两个肺癌领域进展最快的TROP2 ADC的二线结果都不太如预期。但另一方面，两大TROP2 ADC的受挫也说明非小细胞肺癌给其他ADC药物留出了空间。
目前，DS-1062正处于美国和欧盟等全球监管机构的评审中，预计将于今年底公布结果。
前述在非小细胞肺癌领域等待机会的ADC，就包括国内药企科伦博泰的TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗。此次ASCO年会上，芦康沙妥珠单抗将展示一项用于既往接受过治疗的局部复发或转移性三阴性乳腺癌患者的III期研究结果，以及一项联合KL-A167（PD-L1 单抗）用于一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的II期研究结果。
此前，科伦博泰就包括芦康沙妥珠单抗在内的多项ADC资产与默沙东达成授权合作，交易金额逾118亿美元。
科伦博泰在ADC领域的“出海”只是一个缩影。据InScienceWeTrust BioAdvisory统计，2023年，中国共有18起ADC管线对外授权的交易发生，数量全球占比第一；交易总额209亿美元，占比43%，全球第二。
睿智医药抗体研发部资深总监刘虎在接受《每日经济新闻》记者采访时表示，ADC药物因其更宽的治疗窗口（高效和低毒性）和在患者中优于传统药物的疗效，引领了新一轮研发热潮，目前已有十多款ADC药物获批上市。同时，中国在药物研发和生产上的技术人员较多，且成本相对较低。这使得中国企业能够以更具优势的速度和价格推进ADC药物的开发，增加了其在国际市场上的竞争力。
但ADC赛道沸腾的背后，一部分人开始担心起在PD-1/PD-L1身上出现过的“内卷”困境。
摩根士丹利于2023年发布的一项报告显示，目前至少有1400项ADC临床试验正在进行中。靶点集中也造成了ADC药物的“局部塞车”现象。民生证券研报显示，HER2、TROP2和CLDN18.2是ADC研发聚焦的热门靶点。国金证券研报指出，国内ADC在研药物有超过60个靶向HER2。
靶点的集中在一定程度上是出于对风险的规避。映恩生物研发副总裁花海清就在映恩生物首届研发日上表示，过往成功的ADC药物，成功率其实只有8%~10%，但大家觉得只要做“后ADC”就能成。
刘虎也谈到，选择验证过的靶点可以利用已有的临床数据和研究成果，降低研发风险。这些靶点已经在其他药物中得到验证，具有较高的科学依据和临床有效性。
“而随着更多企业进入ADC赛道，市场将自然筛选出那些竞争力不足或未能达到预期疗效的产品。未来可能会看到更多企业因市场竞争压力而被迫退货或退出ADC开发。许多企业在开发ADC药物时选择了相同或相似的靶点和药物负载，导致市场上出现了多个同类产品。这种同质化降低了新产品的竞争力”。刘虎表示。
压力之下已有公司选择退出该赛道。东曜药业在去年3月宣布，将终止一款已处于III期临床的ADC药物研发。该款药物为HER2靶点，拟用于经曲妥珠单抗治疗失败的、不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌治疗。该药物也是公司向ADC CDMO领域转型后仅剩的一款在研ADC药物，且研发进度靠前。
药智头条报道，保守估计，2023年全球有超过20条ADC管线终止了研发，而在所有终止临床管线中，HER2靶点所占比例最大。
图据药智
除因为靶点重复可能造成ADC药物中途折戟外，刘虎还认为，一些ADC药物的适应症设计也较为重复，集中在某些高发癌症领域，导致市场饱和。
但即使是已经出现“局部塞车”的状况，刘虎认为，ADC不太可能出现类似于PD-1/PD-L1的内卷局面。“这是因为ADC药物需要很多方面的综合组合才能发挥出来最大的效果，即使是同样的靶点，选择不同作用机制的药物与抗体偶联，仍然会产生可能疗效更好的ADC分子”。
另外，即使Enhertu这样的药物在前，也有其无法解决的临床问题。其一是耐药性问题，Enhertu虽然在多个癌种治疗中表现出色，但耐药性问题仍然是一个重要的挑战和考量因素。选择新的癌症靶点，可以避免传统靶点上因反复治疗而出现的耐药性。
此外，肿瘤异质性也是癌症治疗中的一大挑战。这种异质性要求更为精准的治疗手段，可能需要不同的ADC或者XDC的设计来解决。通过改进ADC药物的旁观者效应，多靶点的抗体偶联药物等方式，提升整体治疗效果。
刘虎建议，仍在布局ADC药物的企业应当选择新颖或尚未广泛开发的靶点。采用不同机制的药物负载、探索ADC药物与其他疗法的联合使用，以及用于治疗非肿瘤疾病的ADC也是可以考虑的重要研发策略。
花海清提醒，面对ADC的火热要保持理性，“归根到底，你到底要解决什么问题，是不是还有未满足临床需求，你的临床路径是什么，注册路径还有没有？”
封面图片来源：每日经济新闻 刘国梅 摄
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