对话宜明昂科董事长田文志：多家药企研发折戟，让人“又爱又恨”的CD47靶点要如何突围？

作为一项能广泛表达在不同癌细胞上、具备泛癌种治疗潜力的“梦幻”靶点，CD47曾被业内寄予厚望，甚至被认为有望复制PD-1的成功。

然而，在过去的两年中，全球范围内不少药企都在CD47靶向药物的研发上折戟。例如CD47靶点先行者的吉利德，其CD47单抗Magrolimab的两个核心临床试验都以失败告终；此外，艾伯维/天境生物、罗氏对CD47的探索也均碰壁。

在向《每日经济新闻》记者解释其中原因时，宜明昂科董事长田文志指出，CD47除了在肿瘤细胞表面表达，也在血细胞，尤其是红细胞表面表达，而抗体的高亲和力导致其与红细胞不可避免的结合。即使有的抗体通过设计优化减少跟红细胞的结合，但也很难避免与其他血液细胞结合带来的“抗原沉默”效应。为了使足够的药物能进入肿瘤部位发挥疗效，必须加大剂量，从而增加了安全性风险。

“你会发现无论是艾伯维/天境生物还是吉利德的CD47抗体药，它们的临床用药剂量都非常高（如Magrolimab的剂量就高达30毫克每公斤体重）。剂量一上来，整体安全性就受不了了，这是一个矛盾点，也是一个死结，解决不了的。”田文志表示。

宜明昂科董事长田文志 图片来源：受访者供图

CD47相当于“发动机”

官网资料显示，宜明昂科（01541.HK，股价14.7港元，市值55亿港元）于2015年6月在中国成立，去年9月登陆港股。是一家致力于开发肿瘤免疫疗法的生物技术公司，在研产品均围绕先天免疫及适应性免疫布局，主要覆盖肿瘤领域，也针对自身免疫及代谢系统疾病。

从研发管线上看，CD47无疑是宜明昂科的重心所在，公司14项管线中有四款核心产品IMM01、IMM0306、IMM2902、IMM2520均是围绕CD47进行。

其中，替达派西普（Timdarpacept，项目编号：IMM01）最具代表性；招股书显示，该产品是国内首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白，目前IMM01正在被开发用于与其他药物联合治疗多种血液瘤和实体瘤。IMM01也是目前公司研发管线中进展最快的产品，4月17日，替达派西普联合替雷利珠单抗针对PD-(L)1单抗难治的经典霍奇金淋巴瘤（cHL）cHLⅢ期临床研究方案获国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)许可。

图片来源：宜明昂科官网

在谈到为何宜明昂科要将CD47靶点作为主攻方向、这一靶点的研发价值又体现在何处时，田文志介绍道，尽管T细胞靶点药物如PD-1抗体，已经在肿瘤免疫治疗领域取得了显著进展，但这些治疗手段最大的问题是反应响应率比较低或患者整体的获益率比较低。这主要是因为许多肿瘤属于“冷肿瘤”，即缺乏T细胞浸润，通俗来说就是肿瘤组织里面没有T淋巴细胞，使得PD-1等免疫检查点抑制剂无法与肿瘤组织里的T细胞结合以激活，也就失去了治疗肿瘤的作用。

为了解决这一难题，宜明昂科选择了专注于CD47这一先天免疫细胞的靶点。田文志详细阐述了这种策略的三重益处：首先，CD47对应的是巨噬细胞，激活的巨噬细胞可以直接吞噬肿瘤；其次，巨噬细胞能够释放很多趋化因子，趋化T细胞到达肿瘤组织，将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”；最后，巨噬细胞作为抗原递呈细胞，能够将肿瘤抗原重新递呈给T细胞，从而引发针对肿瘤的特异性免疫反应。

“CD47靶点的作用相当于一方面可以把‘冷肿瘤’转变为‘热肿瘤’，一方面又把热肿瘤T细胞诱导成一个肿瘤抗原特异性T细胞。这种情况下，再用PD-1抗体，就可以形成很好的协同效应。”田文志表示。

值得注意的是，因为抗体亲和力过强，为了减少对红细胞的杀伤，大部分CD47抗体优先选择Fc端效应较弱的IgG4，既不能充分激活巨噬细胞“吃我”信号，也不能介导ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）和CDC作用（补体依赖的细胞毒性作用）。仅靠抗体阻断“别吃我”信号显然不足以发挥最优的抗肿瘤活性，因此在临床设计上通常都需要与其他能激活“吃我”信号的药物（如赫赛汀、雷莫卢单抗）联用。

“CD47的原理就是通过激活巨噬细胞等先天免疫细胞来吞噬肿瘤，这一靶点本身其实是起到‘发动机’的作用。这一原理就决定了CD47单药基本没有成功的可能性，临床上基本是联合用药。”田文志指出。

正如上文所述，多家药企之所以在CD47靶点上折戟，主要是因为无法妥善解决与红细胞亲和力过高的问题。对此，宜明昂科有何解题思路？田文志介绍道，IMM01是SIRPα-Fc融合蛋白。为解决CD47分子的安全性问题，IMM01与CD47结合区域采用了一个工程化的人类SIRPα结构域，在体外研究中，该结构域显示不与人体红细胞结合，具有很强的安全性优势。

此外，公司还对该结构域采取了去糖基化的修饰，降低了分子的免疫原性。横向对比看，IMM01的亲和力KD为~3nM(约为Magrolimab的千分之一)，适中的亲和力使得IMM01的外周血受体占位维持在10—15%的水平（Magrolimab用药后14天为90%以上），从而避免了抗原沉默，Ⅱ期推荐剂量仅为2.0mg/kg（CD47抗体剂量通常在20至45mg/kg之间）。

搞创新药是与时间赛跑

在过去几年中，“创新药寒冬”是一个屡被提及的词汇，但直到目前，产业依然未能真正走出寒冬。在全球生物医药产业竞争日趋激烈的大环境下，部分生物医药企业因业绩承压，降本增效的过程中工厂关停、收缩管线的事时有发生。

作为一家尚未有产品实现商业化、运营高度依赖融资的Biotech公司，宜明昂科同样在现金流上面临不小的压力。年报显示，截至2023年12月31日，宜明昂科的现金及现金等价物（主要以美元、港元及人民币计值）、定期存款及按公允价值计量且其变动计入当期损益的金融资产合计为人民币6.09亿元，然而公司去年剔除股份支付及折旧开支等非现金支出后的研发开支约为2.47亿元。

田文志透露，宜明昂科目前正在积极对接各类型的投资机构，其中有些政府基金态度较为支持，此外目前宜明昂科也在尝试与部分跨国药企洽谈商务合作，并希望今年有实质性的突破，通过一些License-out帮助公司纾解资金压力。不过，田文志也表示，由于CD47靶点上一直有负面消息出现，可能大药企也会对项目合作有一段消化的过程，“大公司很多CD47抗体药也都不做了，尤其吉利德，最近把这个项目全部从产品管线里抹掉了，这对行业可能会有很大的影响。因此，这个阶段要说服别的公司买你这个项目，是相对没那么容易的”。

“现在我们是在和时间赛跑。因为搞创新药，你的公司是不是值得投资，就在于项目的临床数据。临床数据为王，你有好的临床数据，将来潜力很大、竞争很小，这样的话投资人是会看到前景的。”田文志表示。

田文志认为，参加ASCO等重磅会议将有助于行业认识到宜明昂科CD47靶向药的价值所在以及临床数据的表现。据悉，今年6月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，宜明昂科将有5项临床研究成果展示，其中两项口头报告，分别为：替达派西普联合替雷利珠单抗治疗既往抗PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL的Ⅱ期临床数据及替达派西普联合阿扎胞苷治疗初治的高危骨髓增生异常综合征（MDS）MDS适应症的Ⅱ期临床数据。

在采访中，田文志也向记者详细探讨了国内创新药企的国际合作趋势，并对其潜在影响进行了深入分析。田文志首先指出，自2015年以来，中国创新药领域的积累已引起了国际市场的广泛认可。特别是在过去一两年中，多个国产创新药项目被跨国药企引入，甚至整个公司都被并购，这显示了国际市场对中国生物医药研发能力的高度肯定。这一趋势对行业来说是非常积极的。

但从另一个角度看，田文志也表达了对这种模式的担忧，特别是在国内市场的生态影响方面，他提出了一个关键问题：为什么中国的大型药企没有像这些跨国药企一样并购有价值的管线或是公司？田文志观察到，外国大型药企对优质项目的投入远超中国本土企业，显示出在定价和市场策略方面的巨大差异。根据医药魔方统计，截至12月21日，2023年国内共发生了近70笔创新药License-out交易，已披露交易总金额超350亿美元。

“外国大药企如果看到一个项目很好的话，它会不惜血本、花高价重金，积极引进这个项目。但中国的大药企在BD（商务拓展）和并购方面顾虑还是比较多，估计这样的情况还会持续很久。我们期待中国的创新药生态在未来能朝着更好的方向转变。但中国的大药企目前还没有哪家公司能像海外公司那样出价的。这种现象相信还会持续很久。”田文志表示。