渐冻症药物研发观察 | 蔡磊打动了他们，目前有7—8款药物将启动临床研究

从2019年确诊渐冻症开始，中国“电子发票第一人”、京东集团前副总裁蔡磊就几近疯狂地投入到抗争渐冻症的战场中，也让这一被列为世界五大绝症之首的罕见病再度引发大众关注。

有神经学专家评价，蔡磊让整个渐冻症的研发进度至少加快了10年。蔡磊的主治医生、北京大学第三医院神经科主任樊东升也告诉记者，由于蔡磊的奔走呼吁，近年来国内渐冻症药物研发大大加速，目前有7—8款药物即将启动临床研究，未来3至5年，全球范围内可能会陆续出现一些获批新药，其中肯定会有诞生于中国的药物。

不过，《每日经济新闻》记者也在采访中了解到，目前，渐冻症仍缺乏有效根治手段，聚焦到国内渐冻症领域的资金还有很大提升空间，大部分企业需要走国际合作开发的路线，才能获得资金支持。

被打动的科学家和Biotech公司

从理论上讲，在神经退行性疾病中，渐冻症的进展最快、患者的平均生存期最短。一款有效药物不仅能救治患者，还能对其他疾病产生很好借鉴作用，是研发药物的最佳切入点。但实际上，渐冻症药物研发领域融资情况并不乐观。

2021年，蔡磊曾把能接触到的投资机构高管和企业家拜访了一遍，希望能完成“融10个亿”“推动20条药物管线”的目标，最终几乎无功而返。

直到一位关注神经退行性疾病的药学家找到蔡磊，表示自己的公司已经做了六七年的渐冻症药物研发，但由于资金不足，后来不得不搁置，蔡磊才意识到科学家是攻克渐冻症这个漫长链条上更接近源头的人。

实际上，很多科学家一直感受着基础科研成果转化难的苦楚。张辰宇是南京大学生命科学学院教授、院长，同时也是艾码生物创始人。作为国内研究miRNA的先行者，他和团队打造了第三代RNAi药物体内递送平台，针对一些神经特异性疾病产生了很好的治疗效果，但渐冻症一直没有投资机构问津，甚至有人听到这是一家国产创新药物研发企业就婉言拒绝——在外界的刻板印象中，国内技术仍不成熟，想啃下渐冻症这样的硬骨头宛如登天。

不过，拥有强大资源整合能力的蔡磊四处游说，让很多人改变了想法。鼎晖VGC投资高级合伙人柳丹博士曾接触过蔡磊团队，因此，当鼎晖VGC领投的艾码生物准备将创新疗法的适应症从亨廷顿舞蹈症拓展到渐冻症时，柳丹作为中间人牵线艾码生物创始人张辰宇、孟夏与蔡磊认识。之后，艾码生物在3个月内设计了5个靶点的4种药物提供给蔡磊团队，为无药可治的病人提供同情用药（对生命垂危时无药可治的病人使用未上市的试验用药物），公司管线研究亦有所进展。

蔡磊在《相信》一书中提到的针对FUS单基因渐冻症的药物，就是来自清华大学医学院教授贾怡昌担任联合创始人的神济昌华，这家旨在通过基因治疗技术聚焦渐冻症等神经退行性疾病的公司创立于2021年，在此前后，蔡磊与贾怡昌一直保持着沟通和交流，还担任了公司的科学顾问。

神济昌华联合创始人兼CSO（首席科学官）郭炜具有20多年神经系统疾病基础研究和药物研发相关经验。他告诉记者，公司的创业起点就是从渐冻症开始的，首研管线SG001是基于贾怡昌对渐冻症发病机制10多年的基础研究。目前，公司在研管线共有6条，和渐冻症相关的就有5条。

神济昌华在研管线 图片来源：神济昌华官网

目前，神济昌华针对渐冻症（ALS）的SNUG01（SG001管线产品）的IIT（研究者发起的临床研究）患者招募正在北京大学第三医院进行。郭炜介绍，团队此前已经针对该药物已开展两项IIT，第一项IIT包括1例患者，属于同情给药（指药物批准前使用），目前该患者给药已经超过9个月；第二项IIT包括三例患者，目前一名患者的给药时间也已满4个月，另外两例患者的给药时间分别为3个月和1个月。从目前的数据看，药物的安全性已经得到验证，首例接受给药的患者病情得到了有效控制，基本可以排除安慰剂效应。

研发管线，动起来了

根据蔡磊提供的数据，2020年下半年至2023年上半年，中国启动ALS临床管线数量超过27个，ALS临床提速了约20倍。一位资深的神经系统科学家说，蔡磊把渐冻症药物研发的时间向前推动了至少10年。

但研究仍任重道远。1月24日，在中国经济新闻人物颁奖盛典上，联合国前秘书长潘基文连线蔡磊表示祝贺，并呼吁国际社会、各国政府、民间机构向战胜罕见病投入更多的力量和资源。

蔡磊获评中国经济新闻人物 图片来源：新浪财经

柳丹表示,在创新医疗技术和临床试验设计方面,国内外的确还存在差距,但这种差距正在日渐缩小,而且国内的临床试验要求更加灵活，IIT的人体试验推进速度更快，可以将技术验证周期从国外的3—5年缩短至1年。不过，近年来全球的渐冻症创新药物/疗法研究进展寥寥，其中不乏很多头部企业项目折戟。

比如，2020年11月17日，在历经19年的研发后，BrainStorm公司宣布干细胞药物的Ⅲ期临床试验结束，实验数据显示药物对渐冻症没有明显疗效。

2021年10月，勃健宣布针对SOD1靶点的在研渐冻症药物Tofersen III期临床试验未达到主要终点，从28周内对患者的病情改善及延缓效果看，Tofersen与安慰剂无显著差异。不过，由于生物标志物研究显示Tofersen显著降低了患者体内SOD1蛋白水平和与神经轴突损伤相关的神经丝轻链(NfL)的水平，该药于2023年4月26日获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准治疗遗传性渐冻症。

无独有偶，另一款渐冻症药物Albrioza曾因Ⅱ期临床试验的规模小、数据缺失等问题遭受专家质疑，在第一次FDA审查中被刷掉，最终因为得到美国患者群体的力挺才以7∶2的投票附条件获批。换言之，渐冻症的公众知晓度和患者的呼声高低对药物研发同样有所影响，而这正是蔡磊过去几年做到的事情。

“我觉得他（蔡磊）做的事情对产业的贡献很大。”柳丹告诉记者，除了鼓舞了渐冻症患者群体，蔡磊靠自己的社会影响力和经济实力，激发了产业对渐冻症药物甚至是罕见药物开发的关注和兴趣，补齐了渐冻症药物研发“经济账”中缺失的一环；另外，随着公众对渐冻症认知度的提高，包括帕金森、阿尔茨海默病等疾病在内的神经系统疾病的“早诊断、早发现、早治疗”，也受到了更大的关注。

“患者还是要相信科技的力量。我们所处的时代，技术爆发速度远超过去，而这也正是渐冻症等罕见病药物研发中最关键的要素。”柳丹说。

郭炜认为，资本和政策的支持同样重要。他告诉记者，目前全球渐冻症研发有四大方向，分别是去除病原蛋白、降低神经炎症、神经保护修复以及神经再生。从长远看，神经再生有希望逆转渐冻症病情，但实现难度最大，好比“起死回生”。由于神经退行性疾病是渐进式进展的，病原蛋白聚集、神经炎症、神经损伤在整个疾病发展过程中可能同时存在，药物研发和治疗也需要多管齐下，才能达到比较好的治疗效果。

受益于近年来AD（阿尔茨海默病）抗体药物的成功获批，跨国药企对于神经系统疾病的药物开发信心正在提升，国内投资机构对神经疾病药物的投资也开始兴起。

“2019年到2021年，（投资）还没有真正起来，那时候蔡磊见投资机构时会碰壁，基本没有机构理会，但2021年以后就要好很多，即便是渐冻症药物研发也比之前好很多。”郭炜告诉记者，虽然罕见病药物在国内的商业化面临挑战，但在国际上其实是“香饽饽”，很多都已经成为“重磅炸弹”（通常指年销售金额破10亿美元的药物），比如诺华、罗氏、渤健旗下的3款SMA（脊髓性肌萎缩）疗法，2022年的销售额分别为13.7亿美元、12.13亿美元、17.94亿美元。

相比之下，聚焦到国内渐冻症领域的资金还有很大提升空间。“目前的情况比较艰难，因为整个生物医药的投资降低了，像细胞基因治疗这种前沿领域目前属于外资禁入的状态。所以国外投资机构的资金也很难为细胞基因治疗工程类的公司输血，大部分企业后期开展美欧等临床试验需要走跟MNC（跨国药企）合作开发的路线，才能获得足够资金支持。”郭炜说。

等待被救治的大多数

统计数据显示，中国每年新增渐冻症病例约2.3万人。按照病程2—5年估算，目前全国的渐冻症患者应该有6—10万人，在全球患者中占比约10%—20%。

这些患者的求医路困难重重。北京协和医院公布的研究数据显示，ALS患者中有三分之一之前被误诊为假性球麻痹或颈椎病，20%的患者做了不必要的颈椎手术。渐冻症患者从症状出现到确诊的时间一般需要9—15个月。

樊东升提供的数据显示，在渐冻症药物利鲁唑纳入医保之前，其定价为4000元/盒（每盒可服用28天），年治疗费用近5万元，当时国内使用利鲁唑的渐冻症患者不足1/3，由于经济原因，其中只有1/3的患者服用超过半年，多数患者服药时间为1—3个月。

因此，便宜有效的ALS国产新药成为大多数患者眼中的希望。郭炜表示，相比溶酶体贮积症等“超罕见病”，渐冻症2/10万—4/10万的发病率相对较高，国内患者数量并不少，再加上目前获批药物疗效都非常微弱，患者参与新药临床试验的积极性和依从度都很高，所以临床试验的患者招募一般会比较顺利。但对于发起IIT的研究者来说，做“前无古人”的临床试验设计，有不小的挑战。

以SNUG01为例，其首例患者给药是国内首个渐冻症患者基因治疗的案例，可供参考的安全性数据非常少，需要严格的入组排查条件，导致最终满足条件的患者数量非常有限，招募速度也相对缓慢。

但令人欣慰的是，由于入组患者数量要求低、政策支持临床急需药物研发，罕见病药物的研发支出远低于其他创新药物。郭炜告诉记者，公司正在同步部署SNUG01的IND（新药临床试验）申报工作，保守估计临床前投入资金在5000万元到8000万元之间；在招募50—100例患者、滚动提交附条件上市、成本控制较好的理想条件下，临床试验阶段投入资金需要1亿元左右，即总体研发成本在1.5亿元左右。预计从临床试验到附条件获批的过程，短则3年，长则4—5年。

更值得期待的是，国内对罕见病药物研发的支持逐年加强。2018年，国家卫生健康委员会等五部门发布了《第一批罕见病目录》，共涉及121种疾病。其中就包括渐冻症；2019年2月，国家卫健委印发了《关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知》，遴选了罕见病诊疗能力较强、诊疗病例较多的300多家医院组建了全国罕见病诊疗协作网；去年9月，第二批罕见病目录公布，中国共有207种罕见病被纳入目录，这些罕见病的大众认知、诊疗能力和药物研发及可及性或将明显提高。

封面图片来源：每经记者 王昊毅 摄