娃哈哈创始人宗庆后辞世 创新药越来越多，为什么救不了晚期肺癌患者？

2月25日，娃哈哈官方发布讣告，娃哈哈集团创始人、董事长宗庆后因病去世，享年79岁。此前曾有消息称，宗庆后在春节前因肺癌病重入住医院，后转入ICU抢救。

肺癌，成为这位饮料大王的最后一站，也是国内头号癌症杀手。据“2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况”报告，肺癌的发病率、死亡率最高，2022年的发病数和死亡数高达106.06万人和73.33万人。

近年来，百济神州（688235.SH，股价120.04元，市值1627.25亿元）、恒瑞医药（600276.SH，股价42.08元，市值2684.28亿元）、齐鲁制药等药企陆续入局，放疗、手术、化疗及新型治疗手段越来越多，但由于肺癌细胞不断变异，很容易产生耐药性，末线疗法仍然缺乏有效治疗方式。2月25日，中国医学科学院北京协和医学院长聘教授石远凯表示，获得性耐药、脑转移、长期安全性、药品可及性等仍是亟待解决的问题。 

非小细胞肺癌占比85%，耐药性问题仍待解决

按照病理类型，肺癌分为“小细胞肺癌（SCLC）”和“非小细胞肺癌（NSCLC）”两种，其中非小细胞肺癌最为常见，约占肺癌总发病率的85%，是创新药企业布局肺癌适应症的必争之地。

以国产PD-1单抗药物为例，百济神州、君实生物、信达生物、恒瑞医药、康方生物/正大天晴、复宏汉霖的相关药物均有非小细胞肺癌适应症获批，且主要以一线治疗为主。其中，百济神州、恒瑞医药和复宏汉霖的相关管线较多——据国联证券1月研报，百济神州在肺癌适应症的管线共30条，其中明确指向非小细胞肺癌的共19条；恒瑞医药在肺癌适应症的管线共有29条，其中明确指向非小细胞肺癌的共17条；复宏汉霖在肺癌适应症的管线共11条，其中明确指向非小细胞肺癌的共8条。

同时，不断加码创新的传统药企也看重这条赛道。1月16日，齐鲁制药的伊鲁阿克片（商品名：启欣可）在国内获批新适应症，可用于一线治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌，目前已覆盖全部ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者人群，而这是化疗时代预后较差的群体之一。

石远凯表示，晚期NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性突变发生率约为3%—7%，这类患者发病年龄较轻，且确诊时往往伴有多处转移。自ALK抑制剂出现后，ALK阳性NSCLC的生存预后大大改善，ALK靶点也被称为“钻石靶点”。然而，获得性耐药、脑转移、长期安全性、药品可及性等仍是亟待解决的问题。

因此，解决耐药性是ALK药物迭代的核心逻辑。2月26日，齐鲁制药郑善松博士对《每日经济新闻》记者表示，2013年，临床上ALK阳性非小细胞肺癌治疗药物仅有克唑替尼。虽然癌症治疗情况十分复杂，不同人、不同病程阶段、不同体质和同时伴有的其他身体状况等等差异，都会有不同的临床表现，但很多患者在使用克唑替尼1年左右易发生耐药而且易出现脑转移；安全性问题突出，恶心、呕吐、腹泻和便秘等胃肠道毒性、肌肉疼痛、水肿、视觉障碍等不良反应高发，严重影响患者的用药体验；目前，ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗药物共有7种，除了刚刚上市的伊鲁阿克，还有克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼和恩沙替尼。

小细胞肺癌死亡率高企，末线疗法仍然欠缺

目前，中国有将近80%的肺癌患者在初诊时就已属中晚期，5年存活率约为4%。而比起非小细胞肺癌，小细胞肺癌主要发生在当前或既往的吸烟者中，早期转移倾向强烈且预后不良，2/3的患者在初诊时存在远期转移（转移部分主要位于侧肺、大脑、肝脏、肾上腺和骨骼），是肺癌中预后最差的类型。

根据国联证券1月研报，2024年预计中国小细胞肺癌新发病例数约18万人，美国新发病例数约3.8万人，由于缺乏行之有效的治疗方式，死亡率处于高位，早期疾病患者的中位生存期小于2年，转移性疾病患者的中位生存期约1年。

目前，SCLC的治疗仍以放化疗和免疫疗法为主，国内小细胞肺癌领域获批的PD1/PDL1产品共有4款——罗氏的阿替利珠单抗、阿斯利康的度伐利尤单抗、复宏汉霖的斯鲁利单抗和恒瑞医药的阿得贝利单抗。这些药物通常联合依托泊苷+铂类化疗用于广泛期SCLC患者的一线治疗，其中国产斯鲁利单抗和阿得贝利单抗治疗一线SCLC展现了优于阿替利珠单抗或度伐利尤单抗的临床数据。

在末线治疗方面，SCLC的疗法相对欠缺，但也有好消息。去年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）对安进靶向CD3/DLL3的双抗AMG757晚期小细胞肺癌（SCLC）申请给予优先审评，打破了晚期SCLC末线有效疗法欠缺的现状。同时，2023年海外多家药企通过授权引进（license-in）的方式布局SCLC，补齐肺癌适应症领域的管线缺口，转让方主要包括第一三共、翰森制药和金斯瑞生物科技子公司传奇生物。

另外，除了靶向DLL3、B7H3的多特异性抗体，CART疗法、ADC药物在治疗晚期SCLC末线患者也开始展现出良好潜力。具体来说，CD3/DLL3双抗临床进度最快，其他潜在治疗方式包括CD3/DLL3三抗、B7-H3 ADC、DLL3 CART等。

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