口服版司美格鲁肽来了，但还不能用于减肥

作为2023年降糖、减重领域甚至是整个医药领域的现象级大单品，司美格鲁肽以迅雷不及掩耳之势席卷全球，引得无数药企竞折腰。

1月26日，司美格鲁肽原研厂商诺和诺德宣布，公司旗下的司美格鲁肽片（商品名诺和忻®）获批准上市，用于治疗2型糖尿病。这是目前（截至2024年1月）全球首个且唯一的口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。

但需强调的是，此次诺和忻获批的适应症为2型糖尿病，而非让其注射剂型大火的减重适应症。药物临床试验登记与信息公示平台显示，司美格鲁肽片剂的“体重管理”适应症在国内仍处于III期临床阶段。

而在GLP-1药物领域，除减重适应症引发竞相追逐以外，口服剂型也是追逐热点之一。除诺和诺德外，其减重领域的最强对手礼来也正在口服剂型方面发力。去年7月，医学杂志NEJM发表了礼来新型口服GLP-1激动剂Orforglipron用于减重的II期临床研究数据。

口服制剂获批上市，但适应症不是减肥

1月26日，国家药品监督管理局（NMPA）发布的信息显示，诺和诺德（中国）制药有限公司旗下的司美格鲁肽片（商品名诺和忻®）获批准上市，用于治疗2型糖尿病。这是国内首个获批上市的口服GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂。

据诺和诺德提供的资料，诺和忻是目前（截至2024年1月）全球首个且唯一的口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），其获批标志着GLP-1RA类药物进入口服时代。

虽然此次诺和忻的获批适应症为2型糖尿病，但诺和诺德在提供的资料中也援引了北京大学人民医院内分泌科主任纪立农的观点：“除降糖效果外，诺和忻能综合管理包括体重、血压和血脂等代谢指标，从整体水平调节代谢，全面改善多重代谢紊乱。”同时，大型心血管结局研究SOUL研究将进一步探索司美格鲁肽片的心血管获益。

作为近年来当之无愧的明星药品，司美格鲁肽的爆火，不仅是因其可以用于降糖，更是由于其在减重领域的应用。截至目前，诺和诺德获批的司美格鲁肽剂型分别为：Ozempic（注射用降糖药）、Wegovy（注射用减重药）和Rybelsus（口服降糖药）。

2023年前三季度，前述三种剂型实现合计收入超过1002亿丹麦克朗（约合145亿美元），有机会问鼎2023年全球“药王”。其中，Ozempic销售额同比增长53%至656.53亿丹麦克朗，Wegovy销售额同比增长481%至217.29亿丹麦克朗，Rybelsus销售额同比增长77%至128.40亿丹麦克朗。基于此业绩，诺和诺德预计全年销售额增长32%至38%，营业利润增长40%至46%。

但值得强调的是，此次获批的口服司美格鲁肽片，其适应症并不包括减重。在美国，该口服药物也没有获批减重适应症。

去年6月，诺和诺德还在国内提交了司美格鲁肽注射液减重适应症的上市申请并获受理，但目前尚未正式获批。

也就是说，无论是司美格鲁肽注射液还是口服制剂，目前在国内都还是一款降糖药物。但参照此前司美格鲁肽注射剂在减重领域的爆火，如何严格规范管理口服版在减重适应症内用药，是诺和诺德需要解决的一个问题。

卷剂型：多肽GLP-1和小分子GLP-1药物之争

在司美格鲁肽制剂爆火后，制药企业纷纷布局GLP-1类药物。其中，减重适应症、多靶点和口服剂型是主攻方向。但截至目前，在全球范围内，诺和诺德的司美格鲁肽片还是唯一一款获批的口服GLP-1药物。

口服类GLP-1药物的研发难点主要包括：多肽分子容易受到胃肠道环境影响、渗透性低等因素影响，降低口服的生物利用度。诺和诺德方面介绍，多肽类药物通过胃肠吸收、实现口服一直是药物研发历程上的难题。诺和忻借助“SNAC吸收促进剂”技术，实现了GLP-1RA类药物经口服途径给药的跨越。SNAC的促吸收作用可将口服给药途径的司美格鲁肽分子生物利用度提高约100倍。

而在口服司美格鲁肽制剂的研发上，还有多家药企纷纷折戟，放弃对口服剂型的研发。如去年6月，辉瑞终止旗下口服GLP-1候选药物Lotiglipon的开发，这一决定主要是基于安全性考量。

去年12月，辉瑞宣布旗下每日服用两次的实验性减肥药danuglipron不会进入III期研究，这已经是过去半年来辉瑞旗下第二款折戟沉沙的小分子GLP-1口服药。

值得一提的是，诺和诺德的GLP-1受体激动剂是多肽类型，是内源性胰高血糖素样肽1（GLP-1）的合成类似物。其特点是半衰期得到增强，但稳定性较差。在口服制剂上，更需要解决其生物利用度的问题。

辉瑞的前述两款口服药物为小分子药物，稳定性和药代动力学较多肽更具优势。同时，在产能和成本上，小分子药物也是更优选。但在安全性和药物效果上，小分子GLP-1还需要得到更多有效临床试验数据的印证。

就在去年6月，阿斯利康也宣布终止口服GLP-1候选药物AZD0186的I期试验，该药物被开发为2型糖尿病的潜在治疗药物。阿斯利康的终止理由是，该药物的实验数据无法说明比已上市的其他药物有更高的疗效和耐受性。AZD0186也是一款小分子GLP-1激动剂。

在国内，信达生物（1801.HK，股价33.35港元，市值540.88亿港元）、华东医药（000963.SZ，股价31.56元，市值553.7亿元）等厂商也都在开发口服类GLP-1减肥药。华东医药自主研发的口服小分子GLP-1受体激动剂HDM1002糖尿病适应症已于2023年5月首获中美双IND（新药临床试验申请）批准。该药物肥胖适应症的中国IND申请也已于2023年9月获批。

卷适应症：谁能拔下口服减重药物“头筹”？

在将口服司美格鲁肽推动至减重领域这件事上，包括诺和诺德等在内的药企一直都不遗余力。

药物临床试验登记与信息公示平台显示，2023年4月，诺和诺德旗下的司美格鲁肽片剂在中国首次启动了针对"体重管理"的III期临床试验。本次临床试验入组患者为200名，将在北京大学人民医院、上海市浦东新区人民医院、复旦大学附属华山医院、南京医科大学第二附属医院等15家医院开展。

临床试验详情显示，该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，拟纳入200例体重指数（BMI）≥28.0kg/m2或BMI≥24.0kg/m2且伴有≥1种体重相关伴发疾病的成年受试者。体重相关伴发疾病应为高血压、T2D、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病。此外，有1型或2型糖尿病史的患者不包括在内。

去年5月，诺和诺德官网还公布了一起口服司美格鲁肽用于减重的I期临床试验数据。该研究共纳入667例伴有一种或多种并发症、平均基线体重为105.4kg的肥胖或超重成人患者，旨在评估口服司美格鲁肽（50mg，每日1次）对比安慰剂的减重效果和安全性，试验组和对照组患者期间都需要生活方式干预。数据显示，在68周时，肥胖症和超重患者口服司美格鲁肽50mg，实现15.1%减重。

但诺和诺德在这一领域并非没有对手，被外界视为最强竞争者的礼来也在口服制剂的减重适应症上狂奔。

去年7月，医学杂志NEJM发表了礼来新型口服GLP-1激动剂Orforglipron的II期临床研究数据。数据显示，在这项II期随机双盲对照临床试验中，研究者招募了患有肥胖（Obesity，BMI>=30）或超重（Overweight，BMI>=25）且至少患有一种肥胖相关的疾病且没有糖尿病的成年人。参与者被随机分配接受四种剂量之一的Orforglipron（每天12、24、36或45mg）或安慰剂，持续治疗36周。

研究结果显示：基线时，患者的平均体重为108.7公斤，平均体重指数（BMI）为37.9。第26周时，Orforglipron剂量组的体重相对于基线的平均变化范围为-8.6%至-12.6%，安慰剂组为-2.0%。第36周时，Orforglipron组的平均变化范围为-9.4%至-14.7%，安慰剂组为-2.3%。

除Orforglipron外，被视为司美格鲁肽最强竞争对手的礼来旗下的替尔泊肽于2023年11月获FDA批准作为减肥药上市。去年8月，替尔泊肽在中国申报减重适应证并获受理。

卷疗效、卷剂型、卷靶点，GLP-1药物的攻防之战将在2024年继续上演。

封面图片来源：每日经济新闻 资料图