华西医院启动国内首个治疗法布雷病基因药物临床研究项目 已完成首例患者治疗

作为我国《罕见病目录》收录的首批121种罕见病之一，法布雷病在正常人群中预估患病率为1/100000。患者通常会因该病导致心室肥厚、肾衰、脑卒中及外周神经疼痛等病症，心肌病变是导致患者死亡的主要原因。

临床上，酶替代疗法是法布雷病的主流治疗方案，但两周一次的治疗频率和终身用药的经济成本让患者负担沉重。近日，四川大学华西医院启动国内首个治疗法布雷病的重组腺相关病毒（rAAV）基因药物临床研究项目（IIT）——“评价ZS805腺相关病毒载体表达人α-半乳糖苷酶A在法布雷病患者治疗中的安全性和有效性的临床研究”，并完成首例患者治疗。

该项目的牵头研发者之一、华西医院生物治疗全国重点实验室教授董飙表示，该基因药物有望实现法布雷病“一针治疗，长期乃至终身有效”。

患病后男性患者寿命预期减少15-20年

“患者患病后，手掌和脚掌就像被一团火焰包围，痛苦感是极大的。”四川大学华西医院内科主任、罕见病诊疗及研究中心副主任陈玉成介绍的这一特殊症状，正发生在法布雷病患者身上。

法布雷病是一种罕见的X连锁遗传性溶酶体蓄积病，也是我国《罕见病目录》收录的首批121种罕见病之一。研究显示，该病在正常人群中预估患病率为1/100000，男性新生儿中发病率为1/110000~1/40000，男性患者病情多重于女性患者。

陈玉成介绍，法布雷病临床表现多样，常为神经、肾脏、皮肤、胃肠道、眼等多脏器受累。患者多在青少年时期出现症状，并随病程进展而逐渐加重。肾脏、心脏和脑是后期主要受累脏器。而陈玉成所说的肢端灼烧感、疼痛感则是这种疾病导致的神经性疼痛症状之一，患者还可能出现出汗障碍（无汗或少汗）等症状。

作为一种进展性疾病，法布雷病最终会导致多器官功能衰竭，甚至过早死亡，心肌病变常是导致患者死亡的主要原因。男性患者寿命预期减少15至20年，女性患者寿命预期减少6至10年。

针对法布雷病，已经有了针对性的治疗办法。作为临床主流疗法，酶替代疗法（ERT）被广泛采用。2019年12月，中国首个用于治疗法布雷病的药物获批上市，为来自赛诺菲旗下健赞公司的酶替代疗法阿加糖酶β。2020年8月，武田创新药物阿加糖酶α被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于法布雷病长期酶替代治疗。

上市初期，这两款药物的年费用高达百万元级别。2021年末，阿加糖酶α通过医保谈判进入国家医保药品目录，单针价格由1.2万元降至3100元。但总体而言，酶替代疗法的治疗费用仍然不低，且两周一次的静脉给药方式仍然给法布雷病患者带来了诸多不便。

基因药物完成首例患者治疗

而基因治疗技术的突破，给包括法布雷病在内的基因性疾病带来了治愈的希望。

基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，以达到治疗目的。其中也包括转基因等方面的技术应用，也就是将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗某种疾病。

四川大学华西医院启动的国内首个治疗法布雷病的重组腺相关病毒（rAAV）基因药物临床研究项目（IIT）——“评价ZS805腺相关病毒载体表达人α-半乳糖苷酶A在法布雷病患者治疗中的安全性和有效性的临床研究”，已经完成了首例患者治疗。

图片来源：华西医院供图

后续的检查显示，这名患者体内原本缺少的半乳糖苷酶活性已经达到了正常人水平，且在持续监测中。

四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室教授董飚介绍，该基因药物有望实现法布雷病“一针治疗，长期乃至终身有效”。同时，ZS805还选择了能够覆盖大部分患者的AAV载体血清型，提高了该产品未来的适用范围，有望进一步探索其他罕见病基因治疗机制。

董飙表示，之所以探索基因药物在罕见病治疗方面的应用，一是因为我国的基因治疗药物跟医疗前沿地区的代差最小，非常有机会实现领先。ZS805的研发也保证了所有自有知识产权和原创专利技术，未来有机会将这款药物推向世界。此外，截至目前，（不统计DNA疫苗和mRNA疫苗在内）全球已有7款AAV基因治疗药物获批上市，这验证了这类药物前期基础研究的有效性及各国药品监管机构的认可，为后续研究的继续深入奠定了基础。

按照后续计划，这款有望实现法布雷病“治愈”的药物将于明年3月后开始I、II期合并的临床研究，预计2027年完成III期临床，2028年上半年实现上市申报。董飙表示，这款药物有望成为全球首个或首批上市的原创法布雷病AAV基因治疗药物。

但值得一提的是，由于研发、生产成本等高昂，现有基因治疗药物的价格普遍昂贵，费用在几十万美元到数百万美元不等。董飙认为，由于国内目前还没有这样的原创药物上市，所以该类药物的定价机制目前来说仍不清晰。“但可以肯定的是，一定会比国外的价格低很多倍。在顾及药物可及性的同时，也让研发有回报、企业能生存。”