医学大事件！基因编辑首次进入心血管治疗领域，治愈的终极答案来了吗？

多年来，心血管疾病一直是笼罩在不同年龄层的阴云，也是全球人口死亡的首要原因之一。

近日，美国生物技术公司Verve Therapeutics（VERV，股价24.2美元，市值11.78亿美元） 首度使用基因编辑疗法治疗心血管疾病，业界普遍认为这可能就是治愈该疾病的最终答案。

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美东时间7月12日，Verve Therapeutics宣布，在一项针对家族性高胆固醇血症（一种遗传性心血管疾病）的临床试验中，第一位患者已经注射了该公司开创的单疗程基因编辑药物VERVE-101。目前，该试验处于初始阶段，预计结果将于2023年发布。

据悉， 该药物可以永久删除患者肝脏中的PCSK9基因，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），而后者正是与心脏病相关的重大风险因素之一。

Verve Therapeutics首席科学和医学官安德鲁•贝林格表示，VERVE-101有希望尽可能长时间地降低LDL-C来改变心血管疾病的治疗方式，最终目标是为全球数百万患有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者带来一个新的选择。

上述消息公布后，Verve Therapeutics股价连涨两日，在周二周三的涨幅分别达到8.4%和13.38%。

一次治疗 终生治愈？

据《自然》杂志报道，VERVE-101是Verve Therapeutics与领先的碱基编辑公司Beam Therapeutics（BEAM，股价56.12美元，市值39.43亿美元）合作开发的以肝脏中PCSK9基因为靶向的碱基编辑器。 科学家将该碱基编辑器的治疗过程模拟成疫苗注射，将基因编辑攻击包裹在纳米粒子（LNP）中，将其载入细胞。

这一试验于7月12日在新西兰开始，计划招募约40名患者，并将于明年公布中期数据。Verve Therapeutics预计在今年晚些时候向FDA提交一份研究性新药（IND）申请。

据报道， 在临床前的猴子试验中，单次静脉输注VERVE-101几乎完全抑制了猴子肝脏中的 PCSK9，并将血清LDL胆固醇水平降低了60%。 Verve Therapeutics的CEO塞卡•凯瑟瑞桑透露，这一效果在猴子身上可以持续600天。

Verve Therapeutics的联合创始人兼首席执行官 Sekar Kathiresan 博士在发布的一份声明中表示，“临床前数据表明，VERVE-101有潜力为家族性高胆固醇血症患者提供一个重要的治疗选择。 传统疗法是慢性护理，需要长期干预，而使用VERVE-101，一生只需一次治疗。 ”

与CRISPR/Cas9基因编辑技术有何区别？

一直以来，精准、高效地对基因组进行修饰是生命科学领域研究的重要目标， CRISPR/Cas9技术成为实现该目标的最强工具，这一技术获得了2020年诺贝尔化学奖。

资料显示，传统的CRISPR/Cas9技术通过在靶点处产生DNA双链断裂(DSB)，从而诱发细胞内的同源重组和非同源末端连接修复途径，进而实现对基因组DNA的定点敲除、替换、插入等修饰。不过，DSB引发的DNA修复很难实现高效稳定的单碱基突变。

单碱基替换的技术应运而生。 2016年，哈佛大学著名的David Liu实验室利用Cas9融合蛋白开发出单碱基编辑器，能够大大提高碱基编辑的效率。有人评价说， 如果说CRISPR是基因编辑的皇冠，那么碱基编辑器就是皇冠上的明珠。

据《自然》杂志，碱基编辑器将CRISPR/Cas9的精确性与脱氨酶相结合从而修改基因组。相比之下， 碱基编辑器具有更复杂并且可能更安全的能力。 CRISPR/Cas9的致命弱点在于，双链断裂损伤（DSB）可能会引起基因毒性。

凯瑟瑞桑表示，安全是Verve Therapeutics选择碱基编辑的最大因素。“我们希望最终将碱基编辑应用于影响数百万患者的常见疾病，因此每一寸安全优势对我们来说都很重要。”

部分科学家认为，如果这个方法有效而且安全，这可能就是彻底治愈某些心血管疾病的答案。 公开资料显示，心血管病是全球人口死亡的首要原因之一。2019年全球心血管病现患人数5.23亿，因心血管病死亡人数达1860万。

斯克里普斯研究中心的心脏病专家和研究员埃里克•托波尔说：“在临床上正在进行的所有不同的基因组编辑中，这一项研究可能会产生最深远的影响，很多人能从中受益。”

如果实验成功，它可能预示着使用基因编辑来治疗其他常见疾病将会成为现实。 “使用这些基因编辑工具的方式几乎是无限的，”Beam Therapeutics的CEO约翰•埃文斯这样说道。

对患者意味着什么风险还很难说

据报道，目前海外市场上为数不多的基因疗法的价格都高达几十万美元甚至几百万美元。 但利用碱基编辑器的治疗方案会便宜得多。

主要原因在于，碱基编辑器在工作时不依赖DNA双链断裂的产生，也不需要供体DNA的参与，而其他基因疗法都需要使用专门准备的病毒来携带基因。并且，输送碱基编辑器的纳米粒子是通过化学工艺制成的，大规模生产的可能性更高。

宾夕法尼亚大学的基因编辑专家基兰•穆苏努鲁表示，“新冠疫情让大众对疫苗的紧急需求创造了庞大的制造力，制造业的快速发展可以用于基因治疗。”

基于碱基编辑器的优点，越来越多的注意力开始转向这种基因编辑工具，碱基编辑器赛道正在不断扩大， 除了心血管疾病，碱基编辑器也正被医药公司用于治疗镰状细胞性贫血症、β-地中海贫血等试验中。

不过，《自然》杂志指出，虽然这显示了碱基编辑器的巨大潜力，但也暴露出一个存在的问题——如何运送到人体内。 与其他基因组编辑方法一样，以肝脏为靶向的体外注射方式占据了主导地位。“运送问题仍然是一项重大挑战，” 埃文斯表示。

Beam Therapeutics一直在筛选各种LNP配方，以提高各种细胞类型的吸收。该公司也正与辉瑞公司合作，让碱基编辑器进入中枢神经系统和肌肉。

除此之外， 与其他的基因疗法一样，碱基编辑也可能存在免疫原性风险。 研究β血红蛋白病基因治疗和基因组编辑的科学家安娜丽塔•米乔表示，毕竟这是一种人体从未见过的珠蛋白（globin）。

本次临床试验面临的另外一个关键性的可能性风险是脱靶效应。药物与疾病治疗无关的靶点产生作用即脱靶效应。更令人担忧的是，与 CRISPR/Cas9技术相比， 碱基编辑器可能会导致更多的随机脱靶效应。

“如果没有向导RNA，CRISPR/Cas9核酸酶本身不会去接触DNA。但是碱基编辑器无论有没有引导RNA都可以在DNA上发挥作用，”米乔解释道。

“而这对于患者到底意味着什么风险，还很难说，” 加州大学伯克利分校研究基因治疗和基因组编辑的教授大卫•谢弗表示。

记者|文巧

编辑|王月龙 谭玉涵 盖源源

校对|段炼

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