18年后FDA再批准阿尔茨海默新药 业界对这款药态度“冰火两重天”

到了审批期的最后一个月，美国食品药品监督管理局（FDA）还是决定对这个全球首款延缓阿尔茨海默症进程的新药放行。

当地时间6月7日，FDA宣布批准渤健/卫材公司Aβ（β淀粉样蛋白）抗体Aduhelm（Aducanumab）用于治疗早期阿尔茨海默症（AD）患者的生物制品许可（BLA）申请，这是继2003年后FDA批准的首款阿尔茨海默药。

消息传出后，渤健股价一度暴涨近60%，国内资本市场也跃跃欲试，绿谷制药等多家布局阿尔茨海默病的国内企业备受市场关注。

不过，《每日经济新闻》记者注意到，与资本市场的热情不同，业界对这款药的态度“冰火两重天”。回望此前国内获批的阿尔兹海默药，也难逃被质疑的命运。

当地时间6月7日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了Biogen公司治疗阿尔茨海默症的药物aducanumab 人民视觉图

靶向Aβ药加速审批 临床效益仍需验证

本次Aducanumab获批之所以引爆舆论，或许主要有两个因素，一个是阿尔茨海默症本身的热度，另一个是其一波三折的上市之路。

阿尔茨海默病（AD）又称老年痴呆症，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。根据世界卫生组织估计，目前全球约有3500万至5000万阿尔茨海默症患者，并且每年预计将有1000万新增患者。有机构预测，到2050年，全球阿尔茨海默症患者数量将达到1.5亿。

尽管患者数量连年增长，但AD的病理机制尚未明确，为相关药物的研发工作造成不小困难。不过，目前较为主流的Aβ理论认为，β淀粉样蛋白在细胞间沉聚成斑块是导致阿尔茨海默症的主要原因。

而此次渤健研发的Aducanumab正是一种高亲和力、靶向-Aβ构象表位的全人IgG1单克隆抗体。它能够有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将大脑中的沉积蛋白清除。

或许是看好Aβ理论，渤健在2007年就从Neurimmune公司获得了aducanumab的研发和全球营销授权。2015年，在Aducanumab进行了一项评估安全性的小型早期试验后不久，FDA就允许渤健跳过第2阶段试验，直接进行两项第3阶段试验，每个试验约有1640名患者参与。随后，日本卫材药业加入研发。

然而，这一“强强联手”却失败了。2019年3月，一家独立的数据检测委员会认为Aducanumab对阿尔茨海默病以及轻度阿尔茨海默病引起的认知功能损伤没有改善作用，很可能无法达到主要疗效终点，两项三期临床随之夭折。

但是，对于潜在明星单品，渤健却没有放弃。2019年10月，渤健向FDA提交了318位完成78周试验的受试者的数据分析，并再次申请新药审批。尽管数据的两组结果在业界存在争议，但最终在2021年6月7日踩线获批。

《每日经济新闻》记者注意到，FDA对于业界的争议并非充耳不闻。今年1月，FDA曾要求渤健提供进一步的临床试验的数据和分析等补充资料，并将该药的最终审批时间推迟至6月。不过，渤健公司并未透露后续补充材料的具体细节，并且在审批后期踩线上市。但是，这一加速获批却是附条件的：FDA要求渤健进行新的随机对照临床试验以验证临床效益。如果该试验未能验证临床效益，FDA可能会启动程序，撤销对该药物的批准。

如今，Aducanumab虽然已坐上上市交椅，但仍有达摩克利斯之剑悬顶，这款新药同时也给临床提出了挑战，在接受《每日经济新闻》记者采访时，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任医师王刚表示：“具备临床使用指征的患者必须是通过PET-CT/MRI核素标记显像确认的Aβ沉积的AD患者，而目前国内即使是三甲医院也并非都具备这一诊断条件。”

患者家庭翘首以盼 有医生称不会开出处方

在Aducanumab获批之前，市面上已经有许多减少淀粉样蛋白的药物试验，但它们都未能减缓症状。正是这些失败经历使Aβ理论的可靠性越来越遭到业界质疑，而此次Aducanumab的数据漏洞，更让业界对其有效性持怀疑态度。

以2019年渤健提供给FDA的补充数据为例，其在受试者数量和试验时间上均与之前两次三期试验有较大差距，且实验结果自相矛盾：一组试验表明，使用最高剂量使患者认知能力下降速度降低了22%，使用低剂量患者在临床表现上与对照组没有太大差别；而另一组试验中，和服用安慰剂的患者们相比，使用不同剂量的Aducanumab治疗并未带来益处。

值得一提的是，哪怕是各约有1640名患者参与的两项三期试验，也因为跳过了二期试验而缺乏连续性数据。

所以，尽管2020年11月FDA发表了一份与渤健的联合调查，并表明机构内大多数审查员认为材料令人信服，但由11名医学专家组成的外部顾问委员会仍对此持反对态度，认为仅凭一项成功的试验难以证明药物的有效性。

而宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的医学、医学伦理和卫生政策以及神经学教授Jason Karlawish在该药获批之前也曾发表文章质疑该药的有效性，甚至直接表示“就算FDA批了，我也不会开处方”。

其实，从数据上看，漏洞百出的Aducanumab，其对患者也有潜在的伤害：渤健的公开数据显示，大约40%的受试者在注射高剂量Aducanumab后出现脑肿胀或出血的情况。也有一些患者会出现意识模糊、定向障碍和跌倒的情况。在试验中，这个副作用曾劝退高剂量组中6%的受试者。

不过，因为有药总比没药好，当Aducanumab作为首款能延缓阿尔茨海默症进程的新药出现在FDA面前时，它还是赢得了患者的支持。如此看来，在患者的呼声和新药的优势下先审批，后补充材料，好像是FDA对规则和伦理的权衡之选。

对此，上文所述的主任医师王刚也向记者强调，新药的获批令人鼓舞，但不能奢望这一免疫治疗对所有AD患者都有效，毕竟AD是一种异质性较强的疾病，未来需要依赖于精准诊断的个体化分型，正如其获批途径“加速批准途径”所界定的范围：该途径旨在为存在未满足需求的严重疾病患者提供更早获得潜在治疗获益的途径，以及尽管存在一些不确定性但仍预期临床获益的途径。

跳出药物本身的争议，上海交通大学附属第六人民医院老年医学科主任医师郭起浩认为其获批在AD治疗领域具有里程碑意义。“它是针对早期与前驱期的药物，和现有药物针对轻中度AD，是不同的靶人群。将有力地促进早期识别早期干预理念的普及。”从这一角度看，Aducanumab获批似乎意味着阿尔茨海默症治疗的重大跨越。

罗氏、礼来持续折戟 国内药企陆续入局

截至目前，除了Aducanumab，美国FDA批准的阿尔茨海默症药物还有5款，其中除了2003年上市的美金刚是兴奋性氨基酸受体（NMDA）抑制剂以外，其余4款药物均为胆碱酯酶（AChE）抑制剂。

但是，这些药物显然无法满足全球千万量级患者的需求，供给紧俏的背后则蕴藏无限“钱途”。

以Aducanumab为例，根据渤健官网公布的价格，按照最高剂量（10mg/kg）计算，体重74公斤的患者每年用药费用约为5万美元。而根据Evaluate Vantage预测，Aducanumab在2026年的全球销售额将达到48亿美元。

记者注意到，尽管阿尔茨海默症已被公认是亟待挖掘的蓝海市场，但由于其发病机制未知，强生、辉瑞、罗氏等全球各大药企都曾在此处折戟：2012年，强生和辉瑞的单抗药物Bapineuzumab在III期临床因药效不佳惨遭失败；2014年，瑞士制药巨头罗氏的单抗药物Gantenerumab在大型III期也以失败告终；2016年底，制药巨头礼来广受瞩目的阿尔茨海默病新药solanezumab在III期临床试验中功亏一篑；2017年2月，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat；2018年1月8日，辉瑞宣布关闭AD和帕金森新药研发，并为此裁员近300人；2019年，罗氏的Crenezumab同样也胎死于Ⅲ期。

不过，重重失败在每年百亿美元级的待开发市场面前似乎微不足道，而在国内，阿尔茨海默症也并不缺乏前赴后继的入局者。

早在2019年，就有中国海洋大学、中科院上海药物所与上海绿谷制药研发的这款轻度至中度阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊（药物名“九期一”）获有条件批准。不过，与Aducanumab 一样，GV-971的药品试验观察期长度和作为研究基础的非主流病因都遭受大众质疑。当时，药监局要求药品在上市后“申请人继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据”。

记者对绿谷制药工作人员进行咨询，对方表示该项工作正在进展中，相关研究结果出来会第一时间公布；同时公司九期一国际多中心Ⅲ期临床试验申请已相继获得美国、加拿大、法国、中国等9个国家和地区的药品管理局批准；国际多中心Ⅲ期临床研究计划在2025年全部完成，后续将开展欧美地区的新药注册工作。

此外，华海药业、绿叶制药等药企也不甘示弱，都有相应的阿尔茨海默药的研究项目处于研发阶段。其中，比较引人注目的是国内医疗巨头恒瑞医药（600276，SH）的入局：根据其3月的公告，公司1类新药SHR-1707注射液已获批开展用于阿尔茨海默病治疗的临床试验。