战“疫”专访丨GSK疫苗医学部负责人唐海文：新冠疫情之下，为何疫苗佐剂系统尤为重要？

“昨天，中国以外报告的新增病例数首次超过了中国的新增病例数。”日内瓦时间2月26日，WHO总干事谭德塞在2019冠状病毒疫情代表团通报会上指出，世卫组织认为新冠病毒具有大流行潜力，所有出现病例的国家，首要目标必须是控制住病毒。“与此同时，所有国家，无论是否有病例，都必须为潜在的大流行作好准备”。

《每日经济新闻》记者发现，截至发稿，国内研发新冠肺炎疫苗的机构、企业已超过20多家，涉及的上市公司多达10余家。

2月25日，跨国药企葛兰素史克（以下简称GSK）表示，将与三叶草生物制药有限公司（以下简称三叶草生物）开展研发合作，推动新型冠状病毒候选疫苗“COVID-19S-三聚体”的研究开发。GSK将为三叶草生物提供针对预防疾病大流行的疫苗佐剂系统，以便在临床前研究中进一步评估“S-三聚体”。

2月27日，《每日经济新闻》记者（以下简称NBD）专访了GSK疫苗医学部负责人唐海文博士，针对佐剂系统对新冠病毒疫苗研制的作用机理、新冠病毒血浆疗法的运用与疫苗的异同、为何选择三叶草生物作为合作对象等问题，唐海文一一作出了回答。

GSK疫苗医学部负责人唐海文 图片来源：受访者供图

当下新冠流行，为何佐剂系统更重要？

NBD：GSK此前宣布，对三叶草生物提供了针对预防疾病大流行的疫病佐剂系统，疫苗佐剂系统是一个什么概念？普通民众应该怎样理解？

唐海文：我先简单介绍一下疫苗制造的原理。疫苗其实是利用人体的免疫功能主动激活防御机制。一般来说，生过疾病以后，就不会再生第二次，就是因为我们机体产生了抵抗力，或者说人的免疫系统被激活以后，对下一次感染有防御能力了。当然，不是所有的传染病都这样，流感就不是。

疫苗是模仿自然感染的过程，一般来说疫苗里面会有抗原，抗原就是一个“靶子”。如果仅仅用抗原去免疫，效果有时候没有想象得那么好，加一些免疫激活剂或增强剂，也就是佐剂，可以大大增强它的免疫反应能力，再次感染疾病的时候，就会有足够的防护力清除病毒或者细菌。

在一些疫苗中使用佐剂能增强疫苗的免疫应答，产生比单独使用抗原疫苗更强、更持久的免疫应答。传统佐剂在疫苗的应用已超过80年。

NBD：在之前的公告中GSK提到，其“是佐剂系统开发新疫苗的领导者”，请问佐剂系统是GSK独有的吗？在研发疫苗过程中，GSK是怎么运用这种佐剂系统的？

唐海文：我认为说是“先行者”更好一些。其实有很多公司都在研究佐剂系统，但是真正能够做到商业化的，GSK是第一家。因为一开始佐剂只用一种物质，比如氢氧化铝。用了80年，GSK把佐剂拓展成为佐剂系统，再通过系统工程的方式把佐剂系统最大化。

我们有很多新的疫苗，都是用佐剂系统来达成的，比如带状疱疹疫苗，如果用传统工艺去做，它的保护效率可能就60%～70%，持续的时间比较短。但是，我们加了佐剂后，它的保护效率将大于90%以上，而且是在所有的人群里面，从50岁到70岁、80岁的老年人都可以有超过90%以上的保护效率，这是非常难得的结果。

另外，比如HPV疫苗使用了AS04佐剂，它对疾病、对癌前病变总体保护效果达到了90%以上，这也是我们在国外观察到的数字。HPV疫苗最主要的是增加免疫覆盖率。世界卫生组织也推荐所有国家开展HPV疫苗接种，达到较高的覆盖率。已经上市的三种HPV疫苗，不管是二价、四价、九价均有良好的安全性和有效性。疫苗真正的保护效果是要看它对人体最终的保护效力。

NBD：GSK疫苗首席医学官Thomas Breuer曾提到，“疫情大流行的情形下，佐剂的使用尤为重要”。这句话如何理解？

唐海文：在一些疫苗中使用佐剂能增强免疫应答，从而产生比单独使用疫苗更强、更持久的免疫力。在发生疾病大流行的情况下，使用佐剂尤其重要，它可以减少每剂疫苗所需的抗原量，从而能生产更多剂量的疫苗并提供给更多的人。

佐剂系统有何作用？

NBD：可否预测下，佐剂系统在新冠疫苗的研发中会有怎样的作用？

唐海文：在以往的新疫苗开发中，佐剂已经发挥了很大作用，例如在H5N1或者H1N1流感疫苗的研发上。

GSK有一个佐剂叫AS03，这是我们目前在新冠病毒疫苗研发中比较看好的一个佐剂，这次跟三叶草生物一起共同研发疫苗使用的佐剂系统就是AS03。

另外，还有一个佐剂叫AS01，这个佐剂使用在了最近我们国家刚刚批准的一个创新的重组带状疱疹疫苗里，该疫苗在2019年获得医药与生物医疗行业最高荣誉，有“医学界的诺贝尔奖”之称的盖伦奖。它能够在50岁及以上老年群体中使发生带状疱疹的风险降低至少90%。

NBD：您能否解释一下，新冠疫苗AS03是如何应用在新冠疫苗的研发中的？

唐海文：流感大流行疫苗已经用了AS03的佐剂技术，这也是跟三叶草生物在讨论的一个技术。流感大流行的时候面临两个最大的问题，首先是抗原量的生产。加了佐剂可以帮到抗原的功效，这样抗原的需求量至少可以降低五倍以上，这是它的第一个优点。第二，佐剂可以诱导一个强大而广泛的免疫反应，在H5N1的时候，疫苗针对不同种类的亚型之间是没有交叉保护作用的，但是加佐剂以后，疫苗在实验室，在人体的血清学里面，能产生交叉保护，对不同的亚型之间可以提供一个非常强大的覆盖率。

但是要注意，这个作用在新冠病毒中是不是有同样的效果有待进一步临床试验。大家现在很担心的问题是，新冠病毒属于RNA病毒，RNA病毒的不稳定性也是我们要考虑的一个因素。就目前已有的文献来看，这个病毒株百分之九十九点几都没有变异，所以这是个好消息。但是也需要警惕，万一这个病毒像H5N1流感病毒一样大流行，不同的亚型之间是不一样的，那可能就在疫苗的研究和使用中要更加小心。

NBD：所以佐剂不仅可以提升抗原的产能，还可以在病毒大流行的情形下覆盖很多亚型，这种佐剂系统有可能让疫苗覆盖到病毒本身的不断进化，对吗？

唐海文：是有可能的，但是还在研发过程中。在前面提到的流感大流行的疫苗研究中，我们已经发现了佐剂的优点。但是佐剂在新冠疫苗中的作用还有待验证。除了和三叶草生物合作外，2月3日，GSK提供AS03佐剂系统，与流行病应对创新联盟（The Coalition for Epidemic Preparedness Innovations，简称CEPI）以及昆士兰大学一同研发新冠病毒疫苗。

NBD：但疫苗研发出来需要很长时间，公众有一个疑问：如果研究出来时新冠疫情已经不流行了，那么花这么大代价研究出这个疫苗有什么用？

唐海文：从公共卫生角度来讲，病毒消失皆大欢喜。从科学角度来讲，这是人类科学的进步，一旦疫苗做成功以后，我们的科技水平又提升了一次，对今后可能发生的疾病大流行或者大暴发有了更多工具，为以后可能发生的突发公共卫生事件作好准备。我觉得GSK选择合作方共同开发疫苗，也是一个非常好的模式，能最大化保证新疫苗研发出来的可行性。

NBD：为什么GSK会选择和三叶草生物合作？

唐海文：目前已经有20多家公司开始用不同手段研发新冠病毒疫苗。一个比较传统的疫苗制造工艺是灭活疫苗，把病毒和细菌灭活以后再注射到人体里面。比较新的是亚单位疫苗，或者是蛋白疫苗，把病毒上可能引起免疫反应的蛋白提炼出来，利用基因工程的方法，在体外做完以后，把蛋白打回去。还有一个大家比较认同的是DNA疫苗，或者mRNA疫苗。

目前，并不确定什么样的手段能够最有效地生产和研发一个新冠疫苗，大家都在摸索过程中。GSK也贡献了最拿手的、最擅长的佐剂技术，此前在流感大流行里面被证实这是一个非常好的技术。

为什么选择三叶草生物呢？当时我们考虑的因素：一是合作后我们佐剂可以起到什么样的作用？二是有没有大规模生产的可能性、合作伙伴的科研能力等，这都是我们考虑的范围。当然，这也是一个相互选择的过程。

新冠病毒血浆治疗与疫苗有何异同？

NBD：关于疫苗抗原，那新冠肺炎康复者的血浆中本来就含有此抗原，这是不是一种粗始的疫苗，就像牛痘或者人痘？

唐海文：跟牛痘是不一样的。因为牛痘，我们是用牛的病毒，这是主动免疫，而血清、血浆治疗其实是属于被动免疫。

人体对一个病毒产生了抵抗力，他存活下来，他身体里就产生了中和抗体。把中和抗体提炼出来，经过安全性处理后，再输入到一个病人里面。用血浆转移疗法可以有一定的效果，但目前还没有看到真正的保护效率是多少。从疫苗学角度，它就是一个被动的抗体转移，从这个角度推测，应该是会有一些效果的。

NBD：血浆治疗跟疫苗机理是有一些类似的地方，那么它们真正的区别，您可否简单介绍下？

唐海文：基于流感或者其他疫苗的机理，一旦用疫苗注射人体，产生一个中和抗体，就会看到对应的保护效果：这个过程就是一个主动免疫反应。我们叫做接种，是我们的免疫系统主动产生抗体。

如果把这个中和抗体从甲方传到乙方，这样乙方也有了中和抗体，用这个抗体去中和病毒，这就是一个被动免疫，因为中和抗体不是由乙方自己产生的。血清或血浆疗法其实是被动免疫，我把其他人的免疫球蛋白，或者其他人的抗体放到我自己身体里面，那是被动，同样达到中和病毒的目的。

NBD：广义上的血浆治疗是一种被动的免疫，会不会存在输了康复的人的血液，但没有产生抗体的可能性呢？

唐海文：从医学角度上讲，这都是有可能的。医学里面没有百分之百，我们在做疫苗临床实验时，也需要采集许多样本来验证，以群体为研究主体。如果发生在个体上面，从个体的角度来讲，很难百分百保证一定会有效或者一定没有效果，这是疫苗的特点。

唐海文在接受采访前的参考文献：

1.Garcon,N.,D.W.Vaughn,and A.M.Didierlaurent,Development and evaluation of AS03,an Adjuvant System containing alpha-tocopherol and squalene in an oil-in-water emulsion.Expert Rev Vaccines,2012.11(3):p.349-66.

2.Tait,D.R.,et al.,Final Analysis of a Trial of M72/AS01E Vaccine to Prevent Tuberculosis.N Engl J Med,2019.381(25):p.2429-2439.

3.Garçon,N.,P.Chomez,and M.V.Mechelen,GlaxoSmithKline Adjuvant Systems in vaccines:concepts,achievements and perspectives.Expert Rev.Vaccines 2007.6(5):p.723–739.

4.Lal,H.,et al.,Efficacy of an adjuvanted herpes zoster subunit vaccine in older adults.N Engl J Med,2015.372(22):p.2087-96.

5.Li,Y.,et al.,Disease Burden Due to Herpes Zoster among Population Aged>/=50 Years Old in China:A Community Based Retrospective Survey.PLoS One,2016.11(4):p.e0152660.

6.Chen,L.K.,et al.,Looking back to move forward:a twenty-year audit of herpes zoster in Asia-Pacific.BMC Infect Dis,2017.17(1):p.213.

封面图片来源：摄图网