◎阿尔茨海默病新药Aduhelm获批后由于有效性证据不足和高昂的价格引起了轩然大波。
◎美国食品药品监管局提请调查新药审批过程中是否可能违规。
◎“药物获批通常是因为安全有效，但Aduhelm并不属于这两种情况。”
◎“Aduhelm当然不是一种完美的药物，接下来我们可以看到它如何证明其有效性。”
◎在过去的10年中，有超过100种阿尔茨海默病潜在疗法均以研究失败告终。
每经记者 文巧 每经编辑 高涵
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当地时间7月9日，美国食品药品监管局（FDA）代理局长珍妮特•伍德科克（Janet Woodcock）公布，已于当天向美国卫生与公众服务部总监察长办公室（HHS-OIG）提请对百健（Biogen）和FDA双方代表在阿尔茨海默病药物Aduhelm（也称Aducanumab）审批过程中的接触展开调查。
百健研发的Aduhelm在上月获得FDA批准，这是FDA于自2003年以来首次批准的阿尔茨海默病相关药物。该药物获批后由于有效性证据不足和高昂的价格引起了轩然大波，数名FDA咨询委员会成员甚至因此辞职。
据外媒披露，FDA直接与百健公司合作，使Aduhelm在加速审批下获得批准。伍德科克表示，鉴于人们对于百健和FDA代表在药物审查过程中的接触具有疑虑，这些担忧可能损害公众对FDA的信心，她认为，必须由监察长办公室等独立机构进行审查，以确定百健和FDA审查人员的所有接触符合FDA的政策和程序。
对此，《每日经济新闻》记者向百健、FDA和前述辞职的咨询委员会成员发送了置评请求，截至发稿，并未收到百健和FDA的答复，梅奥诊所临床神经学家、辞职的咨询委员会成员之一David Knopman拒绝对此发表评论。
美国德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经生物学家乔治·佩里（George Perry）教授在接受《每日经济新闻》记者采访时则表示，“药物获批通常是因为安全有效，但Aduhelm并不属于这两种情况，其获批是基于去除了淀粉样蛋白，而不是临床益处。”
就在争议声越来越大的同时，7月8日，据百健公司官网信息，FDA缩小了Aduhelm的使用范围，建议只将该药应用于出现早期症状的患者，市场分析认为FDA此举可能是由于药物价格过高将超过医疗保险的预算。据悉，Aduhelm治疗费用约为每年56000美元。
6月7日，FDA正式批准了Aduhelm的广泛使用，但由于有效性证据不足招致了各界的抨击。FDA药物评价和研究中心主任帕特里西娅•卡瓦佐尼（Patrizia Cavazzoni）曾在《华盛顿邮报》上撰文披露了一些药物审批的细节。
最初，FDA发现药物数据很复杂且在某些情况下相互矛盾，认为这些试验的证据本身并不能证明临床益处，且不符合常规批准的标准。“但数据符合加速审批的标准。当预期用于治疗严重疾病的药物比现有疗法具有有意义的优势时，根据联邦法律，加速审批是可行的。换句话说，加速审批是为临床获益存在不确定性的情况而设计的。”卡瓦佐尼写道。
为什么在批准药物时会接受不确定性？卡瓦佐尼解释，创建加速途径是为了让患有严重疾病且治疗选择有限或没有治疗选择的患者更早获得具有潜在价值的药物，这些患者通常愿意接受临床益处方面某种程度的不确定性。
即便如此，数名FDA咨询委员会成员辞职抗议、美国国会众议院要求对药物审批和定价策略展开调查……Aduhelm“风波”持续发酵着。本月9日，FDA代理局长伍德科克表示已提请对百健和FDA双方代表在Aduhelm审批过程中的接触展开独立的调查和评估。
据外媒报道，百健于2019年5月与FDA神经科学部门负责人比利•邓恩（Billy Dunn）进行了会面，争取后者对于 Aduhelm 疗法的支持。一个月后，邓恩和其FDA同事提议使用加速审批的监管捷径来使该药物获批，这与该机构声称在今年3月才提出该选择的说法相矛盾。
对此，《每日经济新闻》记者向百健、FDA和前述辞职的咨询委员会成员发送了置评请求，截至发稿，并未收到百健和FDA的答复，梅奥诊所临床神经学家、辞职的咨询委员会成员之一David Knopman拒绝对此发表评论。
此前，两名 FDA 高级官员在接受外媒采访时表示，他们惊讶于FDA选择批准将Aduhelm用于所有患者，而不是将其限制为与该药物临床试验中的患者相匹配的轻度疾病患者。其中一名官员透露，如果预先知道FDA会给予如此广泛的批准，就不会支持批准该药物。
《每日经济新闻》记者注意到，7月8日，FDA更新了100mg/mL ADUHELM™（aducanumab-avwa）注射溶液的标签，缩小了Aduhelm的使用人群范围，指明其是针对患有轻度认知障碍或处于轻度痴呆阶段的患者。同时强调，目前没有关于在疾病早期或晚期开始治疗的安全性或有效性数据。
FDA此举的原因不得而知，不过，市场观察人士分析指出，药物费用可能会超过医疗保险的预算，这可能是推动FDA缩小使用人群范围的原因之一。据悉，Aduhelm治疗疗程为每四个星期注射一次，每次费用约为4312美元，因此高剂量疗程的费用约为每年56000美元。
美国阿尔茨海默病协会在接受《每日经济新闻》记者采访时也表示，“这一价格简直不能接受。对许多人来说，这个价格将构成不可逾越的障碍，并进一步加深健康公平问题。我们已经呼吁百健改变这个价格。”
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据FDA，Aduhelm获批的依据是患者大脑中β淀粉样蛋白斑块显著减少，医学界一种说法是这种斑块可能是阿尔茨海默病的早期触发因素。
“药物获批通常是因为安全有效，但Aduhelm并不属于这两种情况，其获批是基于去除了淀粉样蛋白，而不是临床益处。”佩里告诉《每日经济新闻》记者，“它具有严重的副作用，百健的研究对象是非常早期的病例，评估老年正常患者需要几十年才能确定结果，副作用可能会给这些患者造成很大的伤害。”
不过，英国痴呆症研究所所长巴特•德斯特鲁帕教授（Prof Bart De Strooper）在接受《每日经济新闻》记者采访时认为，“（Aduhelm）当然不是一种完美的药物，接下来我们可以看到它如何证明其有效性。我希望能够通过美国要求的IV期试验了解更多关于这种疾病的信息，这将开启神经退行性疾病药物开发的新时代。”
一个问题在于，将β淀粉样蛋白斑块水平降低与认知改善联系起来是否具有足够的说服力？佩里认为，因斑块水平改善从而认定该药物具有改善认知的益处并不令人信服，因为它们来自事后分析。“而考虑到巨大的治疗风险，22%的说法也没有意义。”
（注：在百健公司此前展开的Emerge试验中，接受最高剂量Aduhelm的患者在78周后的认知能力下降程度比安慰剂改善了22%。）
“先前试验的结果与百健的结果非常相似，但百健通过PET成像扫描进行了更好的监测，以证明对淀粉样蛋白的去除。认知数据也大致相同，并没有带来明显的好处。”佩里告诉《每日经济新闻》记者。
在过去的10年中，有超过100种阿尔茨海默病潜在疗法均以研究失败告终。
德斯特鲁帕补充道，“造成这些临床试验失败的原因有很多，另一个事实是，早期的试验主要集中在疾病晚期或多种不同病理的‘混合’疾病患者。实际上，阿尔茨海默病在症状出现前几十年就开始了，我们可能必须更早干预以靶向淀粉样蛋白β。”
“阿尔茨海默病不太可能有单一的治愈方法或‘灵丹妙药’。这是一种极其复杂的疾病，它经历了具有多种疾病成分的多个阶段。我们需要针对不同阶段的一套治疗方法，因此必须继续探索多种途径和药物靶点。”德斯特鲁帕向《每日经济新闻》记者进一步说道。
佩里认为，Aduhelm的加速获批可能会对未来阿尔茨海默病药物的研发方向造成影响。“（Aduhelm）获批可能会阻止未来十年的研究进展，因为关注焦点会继续在淀粉样蛋白级联反应上。”他说道。
迄今为止，阿尔茨海默病的发病机制仍然是个谜题，关于淀粉样蛋白β是否是正确的药物靶点的问题仍然存在。据《自然》杂志报道，在Aduhelm获批之前，研究界已开始转向与阿尔茨海默病相关的其他药物靶点。例如，目前正在进行临床试验的十多种候选药物旨在清除大脑中的另一种有毒蛋白质，称为tau。
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