成都先导董事长李进：新药研发成功率低于10%，平均研发成本15亿-20亿美元（附演讲全文）

每经记者 段炼  每经编辑 王晓波

11月27日，由每日经济新闻主办的2020第九届中国上市公司高峰论坛在深圳举行。作为中国最具影响力的高端经济论坛之一，本届中国上市公司高峰论坛以“解码双循环 谋局十四五”作为主题，呼应了当前我国经济发展的新特点和新格局。

在当天上午举行的行业论坛——2020中国医药健康创新资本论坛上，成都先导董事长李进以“巨型新药种子库 新分子赋能创新药”为题，发表了主旨演讲。

李进在演讲中分享了一组数据：新药研发成功率低于10%，每个新药研发平均成本15亿-20亿美元，每个新药研发时间需要10年以上。他表示，如何通过对新技术、新研发流程、新研发模式的探索，使创新药的（研发）过程变得更快，药效更好、副作用更少，同时能减少研发成本的支出，是行业面临的最大挑战。

李进也提到，未来将不断打造一个平台，使得药物的发现和药物的优化在小分子领域里达到真正的高效，成功率更高，使得我们能把这个平台更多地用来赋能中国的药物公司，向创新药开发转型，也可以开发出更多的项目来进行转让。

图片来源：每日经济新闻

以下为演讲全文：

新冠疫情之下，带来的是行业能力的提升以及未来发展的机会。我们要关注一个非常特殊的角落，就是未来到底怎么发展。成都先导是2012年在成都创立的公司，主要是创造一些新型的小分子，用于早期的药物筛选。今年4月份公司在上交所科创板上市。经过八年的努力，我们目前有超过400名员工在公司位于成都的研发基地。

我们从2012年到现在一直在关注DNA编码化合物库小分子的建设和应用。这个技术最关键的指标是有多少分子。传统的小分子筛选大概有几百万种化合物，而DNA编码化合物库技术的应用使得现在筛选的分子从以前的几百万产生了很大的提升，通过几年的努力，到现在是五千多亿，当然这个是一个很简单的指标，还有很多技术的提升。公司从2016年就将该技术推向药物研发市场里进行合作研发，每年都增加了不少的国际合作伙伴，有大药企，也有新型的生物技术公司。另外我们不仅将该技术用于合作研发，也在有节奏地进行一些自主的新药研发项目的推进。2018年我们第一个自己的针对肿瘤的新药HG146获得了国家药监局的审批，开始进入了临床试验。2019年底，我们的HG030，也获得了临床试验批准。HG030的内地市场我们已经转让给了白云山，我们会推进海外市场。

最近几年确实大家也看得见，特别是在中国的创新生物医药公司里，生物医药本身产生的影响是非常非常大的。大家也看到，新冠疫情期间，生物医药的优势充分反映出来了。化药是一个传统的药物治疗手段，而且从FDA每年的审批可以看出来，上市的新药里很大部分仍然是化药，但是生物药发展得非常快。我们作为一个初创型的公司，最开始选择化药作为我们的聚焦点，每一个小公司都能找到自己的聚焦点。

药物的研发过程可能大家都听得很多了，但还是有必要重复一下。药物研发的作用非常明显，但作为工业来讲，在一些研发的效率、产出和成功率上仍然存在很大的挑战（新药研发成功率低于10%，每个新药研发平均成本15亿-20亿美元，每个新药研发时间需要10年以上）。如何通过对新技术、新研发流程、新研发模式的探索，使创新药的（研发）过程变得更快，药效更好、副作用更少，同时能减少研发成本的支出，是行业面临的最大挑战。对于病人来说，新药带来的好处很大，但同时也面临着成本上的压力。大家预测的，到2024年的全球新药研发的总支出是2130亿美元，这是非常大的数字，当然它的重要性也很明显。

在这样的背景之下，我们一直在观察和分析，怎么来提升，通过新的技术和新的流程来提升小分子药发现的过程。从靶点到找到小分子主要用的技术路径，用得最多的是化合物结构的改造，在已经有的化合物基础上进行改造，每一家小分子研发的公司都会用这个方法进行新药的创制。从技术的角度讲，高通量、SBDD和FBDD的贡献是非常明显的。高通量筛选在工业上用了30多年，影响非常大。另外一个就是分子片段和基于蛋白质结构的设计。此外就是最近我们先导还有其他几家大药企推动的DNA编码化合库的筛选。

我们一直关注的是创造这样一种分子，把小分子的合成以及合成的过程用DNA的形式记录下来，形成了DNA编码分子。另外通过一个连接段Linker连接到DNA，DNA的作用就是标志这个化合物分子是由什么构成的，合成的步骤有哪些（片断1、片断2、片断3），对应的在DNA里就反映这个顺序。这是针对的一个分子。如果你想象片断1是基础，在片断2有一千种不同的变化，片断3也有一千种不同的变化，就代表了一个DNA编码化合库的，就是一百万。这一百万个分子每一个都是独特的，对应的标签也是独特的。有了这个建成的巨大的库，然后针对一个靶点进行筛选，如果这个靶点找到了需要的分子，那么通过基因程序我们就知道是哪个分子起到了作用。其带来的效率就是我们筛选的分子数从以前的几百万变成了现在的几千亿，给筛选的范围带来了上百万倍的增加。另外它不是逐个分子进行检测，而是整体进行检测，筛选的过程也变得非常高效，成本也能很好的控制。

我们这种技术不仅仅是能建设传统的小分子化合物，随着靶点特别是新兴靶点的出现，这些分子也许不能完全满足需求。所以我们还创造了大环化合物，有些分子，传统的我们知道的好的抗生素就是这种大环化合物。还有就是我们的共价键化合物，最近几年最出名的就是奥希替尼，针对非小细胞肺癌，这就是一个共价键。传统的小分子到靶点上就下来，这个共价键化合物接上去就不下来，对于一些突变性的肿瘤靶点，这种药已经证明是非常有效。因此共价键分子的类型可能会越来越重要。另外就是蛋白降解，这是一种新的治疗机制。以前的药物是针对导致疾病的靶点对它进行直接的作用，而蛋白降解是小分子把体内的一些酶与导致疾病的靶点结合在一起，通过降解实现治疗作用。我们也建了这一种分子和分子片断。所以说这项技术用的不仅仅是能产生巨大量的分子，而且能产生种类完全不一样的分子。其已经不仅仅是单分子、单靶点的作用，也可能产生小分子多功能的作用，也可能和生物医药有更多结合的机会。

那么它用得怎么样呢？最近几年我们把它用于大概40多种不同的靶点家族，有一百多两百个靶点，占的比例最大的是蛋白-蛋白相互作用。这些靶点在生物的研究中展示出与许多疾病都有相当紧密的关系，但是在传统的药物研发里往往用不上，找不到小分子来影响它的功能。有了这么多的分子之后，药物工业比如我们的合作的伙伴多数是全球最大的药物公司和非常前沿的技术公司，他们研究的靶点是非常新颖和前沿的生物技术和生物靶点，他们选择最多的还是蛋白-蛋白相互作用。他们认为分子多了就有可能找到。随着库的不断的扩大，筛选的效率的提升，产出的成功率也逐年从最初的50%提升到到今年的快到80%。其实这个概念是比较简单的，比如现在在抗体里面做的抗体库，这个抗体库里有10的12次方或者15次方，其实以前做小分子筛选从来没有超过10的6次方，这也是为什么很多时候筛选失败，没有东西在里面。通过这个技术就可以把小分子的库基本上做到10的12次方，这就带来了成功率的变化。活性方面，我们筛选出来的分子都在10个微摩尔以下，多数是在1个微摩尔以下就是纳摩尔级别的。

最初先导的建立是围绕着DNA编码化合库，但是筛选的只是一个苗头和先导化合物，最后要做到临床还要建立其他的能力把筛选的结果最终变成临床前候选，甚至进入一期临床。所以我们不断建立了一系列的其他能力在里面，使得这个库能更好的服务于行业，产生更多的新药项目。

我们建立了这些研发能力，很关注高质量的信息。因为要实现筛选的结果，能够得到优化，这个化合物分子与靶点结合的信息极其重要。我们非常关注结构生物提供的信息，小分子与靶点怎么结合在一起来帮助我们的下一步优化。另外我们也关注到人工智能以及新型的计算方法和计算科学对这个领域的影响。我们产生了很多的数据，如何把这些数据与新型的机器学习、人工智能的方法来帮助把这个分子做新一步的优化，使得这个过程变得更加有序、更加高效。

有了这些技术平台之后，现在除了把技术用于合作伙伴的项目之外，我们自己也建立了在肿瘤和炎症方面的一系列的项目。刚才我也提到有一些已经进入了一期临床，比如HG146已经在临床做多发性骨髓瘤，同时我们今年在申报实体瘤。这是一个很有意思的靶点，非常老的靶点，在工业上已经有很多人做了很多年，但是这些针对这个化合物靶点往往是非选择的泛抑制剂。而我们找的是对于这个靶点家族的亚型的选择性抑制剂。我们希望它带来的是在安全窗上有更大的优势，同时探索一些新的机制，使得它的实体瘤也有比较好的作用。HG030是NTRK/ROS-1选择性抑制剂，是第二代的。因为针对这类靶点第一代药上市过后很快产生了耐药性突变，我们针对耐药性突变的肿瘤产生了第二代药，这个已经启动了一期临床。

另外一个是肿瘤免疫，关于肿瘤免疫大家更多听到的是PD-1抗体。我们也在做小分子，针对STING，在目前看来是与免疫通道有相当大关系的，通过STING通过孢类的激活来产生。另外，提下炎症的领域，HGP0508是我们自己开发的针对白介素17的口服小分子抑制剂。在市场上这个靶点已经证明针对自身免疫有非常重要的作用，但是有四个抗体还有大概20个抗体在临床阶段，临床目前还没有口服的小分子抑制剂，我们这个分子已经快进入PCC阶段。

我们在不断的寻找新的技术能够配合我们的库，使它能产生更多的新药项目、更高效。Vernalis (R&D )Limited这个公司在英国剑桥，大概有20多年的历史，他们专注于分子片段或结构化学，有80多个人，已经做出了十多个项目在临床阶段，转让给各种不同的公司。我们正在完成收购交易，使未来我们有更大的提升。他们一共做了六千多个蛋白结构，这个本身就是有保障，把这些保障用起来我估计未来还会开发一些很好的项目。

我们的未来是不断的打造一个平台，使得药物的发现和药物的优化在小分子领域里达到真正的高效，成功率更高，使得我们能把这个平台更多地用来赋能中国的药物公司，向创新药开发转型，当然也是开发出更多的项目来进行转让。

我们的合作伙伴，大概全球有100余家。我们的模式是把这个技术用起来，也产生更多的项目，进行转让与合作。除了我们自己之外我们也在搭建各种不同的合作方式，与欧洲的Oncodesign是我们在药效方面各种模型特别多的战略合作，使得我们的分子在药效评价体系得到高的评价。我们于成都也在建设生态联盟圈，与中国大药企进行更深入的战略合作。

创新非常重要，除了把平台建好，好好用之外，要不断的做一些基础研究。我们最近几年也在不断发表研究型的结果。

时间有限，谢谢大家！