《柳叶刀》最新研究揭示新冠肺炎患者病亡的危险因素 病毒排毒最长达37天

日内瓦当地时间3月9日，世界卫生组织总干事谭德塞表示，“一场全球性流行病的威胁已成为现实”。面对新冠疫情全球蔓延，逐步有国家出现首个死亡病例，在当前各国采取战略控制局势之下，有关新冠肺炎死亡病人的详尽研究却稍显缺位。

同日，中日友好医院副院长曹彬教授领衔团队在权威医学期刊《柳叶刀》发表原创论文——《武汉COVID-19成年住院患者死亡的临床过程及危险因素：回顾性队列研究》（Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study），揭开了一个此前未被解密的科学问题：死亡病人的危险因素是什么？

“年纪较大的，D-Dimer（D-二聚体）含量高于1微克/升，入院SOFA评分（序贯器官衰竭评分）高的新冠肺炎患者有更高的住院死亡率。此前，高龄已被报告为SARS和MERS死亡率的一项重要独立预测因子。目前的研究证实，增加的年龄与新冠肺炎患者的死亡有关。”研究中如是写道。

曹彬教授一直身处武汉医疗抗疫的一线，1月24日在《柳叶刀》发表的首篇41例新冠肺炎临床数据报告，曹教授正是该篇研究的通讯作者。据武汉卫生健康委通报，从1月11日至1月15日，武汉新型冠状病毒肺炎人数曾一直停留在41人，上述研究为新冠病毒的溯源提供了重要线索。

影响新冠肺炎患者死亡的因素

1月24日，全球首篇对早期41例COVID-19临床特征总结的研究刊发在《柳叶刀》上，曹彬认为这篇研究回答了三个问题：一是这种肺炎由一种新型冠状病毒引起，二是详细描述了COVID-19患者共性的临床特点，三则详尽描述了病人细胞因子的变化。

在此基础上，仍有许多临床研究有待突破，死亡病人的危险因素究竟是什么？重症患者从发病到病毒转阴的时间需要多久？

“目前还未被回答的一个科学问题是：死亡病人的危险因素是什么？我们在《柳叶刀》发表的第一篇论文（即1月24日发表的）中，以及国内同行在国内国际期刊发表的论文中，并没有非常详细地描述病人在住院过程中临床特点的转归变化趋势。到目前为止，还没有一篇论文报告COVID-19病人，特别是一些重症、危重症病人，从发病到病毒转阴的时间。”曹彬在与《柳叶刀》亚洲执行主编王辉的访谈中说道，他认为这也是3月9日最新研究要解答的问题。

在这篇研究中，它纳入了2020年1月31日之前出院或死亡的191例住院患者（≥18岁），其中135例来自武汉金银潭医院，56例来自武汉市肺科医院。在这191例住院患者中，出院的有137例，死亡54例。

“年纪较大的，D-Dimer（D-二聚体）含量高于1微克/升，入院SOFA评分（序贯器官衰竭评分）高的新冠肺炎患者有更高的住院死亡率。”该研究在文末总结道。

曹彬认为上述发现对于那些没有几十或者上百例新冠肺炎患者临床救治经验的大夫而言，能够为他们掌握病人可能预后不良提供指导。

“临床医生通过本文可以了解COVID-19病人早期的一些预示病人预后不良的特征，例如高龄、首次D-Dimer非常高、入院SOFA评分高。如果医生发现病人有这些临床特点，预示着这个病人的临床预后是不好的。除了这几个独立危险因素，还有一些临床特点也预示着病人的预后是不好的，比如淋巴细胞减低、IL-6过度升高以及铁蛋白过度升高。这些特征可以帮助临床医生预判病人是否有不良预后。”曹彬在访谈中解释道。

SOFA评分反映了多器官功能障碍的状态和程度, 是脓毒症（sepsis）和脓毒性休克的良好诊断指标，而脓毒症则因感染引起。

“SOFA评分高预示着病人有脓毒症，而这些病人在初期没有细菌感染。以前所关注的脓毒症往往指的是严重的细菌感染和细菌败血症，但是这次我们首次发现：在没有细菌感染的情况下，病人已经出现了脓毒症。所以，本研究也提示，在以后的COVID-19发病机制研究中，基础科学家应把研究重点放在病毒感染引起的病毒性脓毒症的发病机制上。”曹彬进一步说道。

存活病人的中位排毒时间是20天

除了直指影响新冠肺炎患者死亡的独立危险因素，这篇研究还全球首次报道了新冠病毒排毒时间。

“本研究第一次阐述了病毒排毒时间这个重要的科学问题。我们证明了，存活病人的中位排毒时间是20天。20天这个数字完全颠覆了我们对于急性呼吸道病毒感染的病毒排毒时间的想象。不过，我们发现，部分预后不良的病人直到死亡当日，病毒检测仍旧是阳性。这一结果有两点启示：第一，病毒的复制和病毒的排毒时间与病人的预后直接相关；第二，要想改变病人预后，必须采取及时有效的抗病毒治疗措施。”曹彬在访谈中解释道。

此外，在幸存者中观察到的最短病毒排毒时间是8天，最长则是37天。病毒排毒（viral shedding），是指子代病毒通过出芽、胞吐或诱导细胞凋亡而离开宿主细胞的过程，这一发现对于患者隔离决策和抗病毒治疗时间的指导均具有重要意义。

“有29个病人使用了洛匹那韦/利托那韦，但是服用洛匹那韦/利托那韦的这组病人，他们的中位排毒时间是22天，比20天还要多一点。为什么呢？我们发现这些病人使用抗病毒治疗的时间都比较晚，从发病到使用洛匹那韦/利托那韦的中位时间长达14天。由此可见，对于病毒引起的病毒性肺炎，抗病毒治疗是必须的。而且，要想减少病毒复制，缩短病毒排毒时间，未来采用可能有效的办法包括：一个是采用更强的抗病毒药物 ，另一个是早用抗病毒药物，第三个是两种或以上有效抗病毒药物联合治疗。但这些都需要进一步研究探索。”曹彬在接受《柳叶刀》的访谈中详细解释道。